Filadelfijos chromosoma atsiranda dėl atsitiktinai atsirandančios spontaniškos mutacijos. Filadelfijos chromosomos atradimas buvo pirmasis įrodymas medicinos istorijoje, kad genetika buvo susijusi su vėžio išsivystymu. Kas yra Filadelfijos chromosoma? Kokias ligas tai gali lydėti? Koks yra Filadelfijos chromosomos poveikis?
Turinys
- Kaip organizuojama žmogaus genetinė medžiaga? Kas yra chromosomos?
- Kas yra Filadelfijos chromosoma?
- Kodėl susidaro Filadelfijos chromosoma?
- Filadelfijos chromosomų ir neoplastiniai procesai
- Filadelfijos chromosomos vaidmuo diagnozuojant ir gydant leukemijas
Filadelfijos chromosoma yra žmogaus genetinės medžiagos organizmo sutrikimas, susijęs su polinkiu vystytis kraujo vėžiui - leukemijai. 1959 m. Du Filadelfijoje dirbę amerikiečių mokslininkai tyrė pacientų, sergančių lėtine mieloidine leukemija (LML), kraujo ląsteles. Vykdydami eksperimentus, jie pastebėjo nenormaliai sukonstruotų, sutrumpėjusių chromosomų buvimą. Šis nepanašumas, būdingas kai kuriems hematologiniams vėžiams, vėliau buvo vadinamas Filadelfijos chromosoma.
Kaip organizuojama žmogaus genetinė medžiaga? Kas yra chromosomos?
Prieš nagrinėjant išsamų Filadelfijos chromosomos aprašymą, verta trumpai pristatyti teisingą žmogaus genetinės medžiagos organizavimą.
Kiekviena mūsų kūno ląstelė turi genetinį kodą - dvigubą DNR grandinę, kurioje yra visa informacija, reikalinga tinkamam šios ląstelės vystymuisi ir veiklai. Nesunku atspėti, kad šios informacijos kiekis yra didžiulis, todėl DNR grandinė tampa neįsivaizduojamai ilga. Šios formos DNR neturėtų galimybės įsilieti į ląstelės branduolį - todėl ji turi būti specialiai suspausta ir supakuota. Šie sandariai susukti DNR „ryšuliai“ vadinami chromosomomis.
Teisingai, kiekvienoje ląstelėje yra 23 chromosomų poros, iš viso 46 chromosomos. Kiekvienoje poroje viena chromosoma paveldima iš motinos, kita - iš tėvo. Paskutinė chromosomų pora vadinama lytinėmis chromosomomis - tai XX moteriškos lyties, o vyro XY chromosomos.
Kiekvienoje chromosomoje yra daugybė genų, kurie, atsižvelgiant į kūno poreikius, gali būti aktyvuojami arba deaktyvuojami tam tikru momentu. Kurie genai yra aktyvuotoje būsenoje, įtakoja tai, ką ląstelė iš tikrųjų daro - ar ji šiuo metu dauginasi, ar gamina baltymus, ar ilsisi.
Žmogaus DNR, supakuota į chromosomas, išlieka nuolat naudojama - ji nuolat kontroliuoja ląstelės veiklą. DNR gali būti pakeista ir pažeista kasdieninių ląstelės branduolio procesų metu. Tokie genetinės medžiagos pokyčiai vadinami mutacijomis.
Mutacijos gali turėti skirtingus dydžius ir pasekmes. Tam tikros minimaliai pasiskirsčiusios mutacijos dažnai neturi jokio poveikio ląstelių gyvenimui. Didelės mutacijos, kurios keičia visų chromosomų struktūrą, vadinamos struktūrinėmis chromosomų aberacijomis.
Ląstelė turi daugybę gynybinių sistemų, kad nuolat pašalintų atsirandančias mutacijas. Deja, dėl kai kurių veiksnių (pvz., Senėjimo ar aplinkos veiksnių, tokių kaip jonizuojančioji spinduliuotė) DNR atstatymo sistemos gali tapti neveiksmingos. Esant tokiai situacijai, mutacija tampa nuolatinė ir gali sukelti genetinės ligos vystymąsi.
Kas yra Filadelfijos chromosoma?
Filadelfijos chromosoma yra chromosomos struktūros sutrikimo pavyzdys. Abipusė translokacija yra atsakinga už jos susidarymą, t. Y. Mutacijos tipą, kai dvi chromosomos lūžta ir keičiasi rankų ginklų fragmentais.
Filadelfijos chromosoma susidaro, kai vyksta mainai tarp 9 ir 22 chromosomų. Abipusė translokacija lemia 9 chromosomos pailgėjimą ir 22 chromosomos sutrumpėjimą.
Dėl citogenetinio tyrimo Filadelfijos chromosomos buvimas ląstelėse yra schematiškai pažymėtas t (9; 22) (q34; q11) - ši santrumpa žymi specifinių ilgųjų rankų (q) fragmentų mainus tarp 9 ir 22 chromosomų.
Kodėl susidaro Filadelfijos chromosoma?
Nors Filadelfijos chromosoma yra genetinis sutrikimas, tai nėra paveldimas bruožas. Filadelfijos chromosoma atsiranda dėl atsitiktinai atsirandančios spontaniškos mutacijos - nežinoma, kodėl ji pasitaiko vieniems žmonėms, o ne kitiems.
Vienintelis aplinkos veiksnys, kuris, kaip įrodyta, yra susijęs su padidėjusia Filadelfijos chromosomų susidarymo rizika (taip pat ir kitais genominiais pokyčiais), yra jonizuojančiosios spinduliuotės poveikis.
Filadelfijos chromosomų ir neoplastiniai procesai
Dabar, kai žinome, kaip formuojasi Filadelfijos chromosoma, verta paklausti: koks yra jos buvimas ląstelėje? Deja, chromosomų fragmentų pakeitimas, be to, kad keičia jų išvaizdą, sukelia ir daug rimtesnių pasekmių.
Čia reikia pažymėti, kad specifiniai genetinės medžiagos fragmentai yra perduodami tarp chromosomų. Filadelfijos chromosomos atveju BCR genas iš 22 chromosomos perkeliamas į ABL geno sritį, esančią 9 chromosomoje. Tokiu būdu sukuriamas vadinamasis sintezės genas, t. Y. Sukuriamas sujungiant du genus.
ABL genas priklauso unikaliajai genų grupei, vadinamai proto-onkogenais. Normaliomis sąlygomis jo funkcija išlieka nuolat prižiūrima - genas yra nuolat „stebimas“, kad jis nebūtų per aktyvus. Derinant BCR-ABL genus, ši kontrolė prarandama. Tada ABL tampa onkogenu - tai yra genas, vedantis į vėžį.
Naujai susiformavęs BCR-ABL genas veda į nuolatinį baltymų, turinčių didžiulę įtaką ląstelės veiklai, gamybą. Šis baltymas veda prie nuolatinio, greito ląstelių, kurios yra nekontroliuojamos, dauginimo. Be to, šios ląstelės nustoja natūraliai mirti ir tampa „nemirtingos“.
Šį ląstelių elgesio apibūdinimą siejame su vėžiu. Ir teisingai, nes Filadelfijos chromosoma yra vienas iš genetiškai nustatytų leukemijos vystymosi mechanizmų.
Leukemijos susidarymas yra susijęs su nekontroliuojamu baltųjų kraujo kūnelių dauginimu. Filadelfijos chromosoma, esanti kaulų čiulpų pirmtakinėse ląstelėse, gamina didžiulį kiekį leukocitų, kurie vėliau patenka į kraują ir gali įsiskverbti į įvairiausius organus.
Dažniausias leukemijos tipas, susijęs su Filadelfijos chromosoma, yra lėtinė mieloidinė leukemija (LML) - Filadelfijos chromosoma nustatoma daugiau kaip 90% šia liga sergančių pacientų.
Tačiau vien tik Filadelfijos chromosomos buvimas nėra vienintelis pagrindas leukemiją laikyti LML, nes tai gali pasireikšti ir kitų rūšių leukemijos atveju. Tai, be kitų dalykų:
- ūminė limfoblastinė leukemija (ALL)
- (rečiau) ūminė mieloidinė leukemija (AML)
- mišraus tipo leukemija
Filadelfijos chromosomos vaidmuo diagnozuojant ir gydant leukemijas
Filadelfijos chromosomos atradimas atvėrė daugybę galimybių diagnozuoti ir gydyti leukemijas. Leukemijos tipo diagnozė ir klasifikacija šiuo metu yra pagrįsta kelių tipų tyrimais:
- periferinio kraujo tyrimas tepinėliais
- ir kaulų čiulpų ląstelių tyrimas
Dėl pažangos citogenetinės diagnostikos srityje (galimybės žiūrėti į ląsteles mikroskopu labai didinant) ir molekulinės diagnostikos (tiesioginės DNR analizės), įtarus leukemiją, atliekami tiek Filadelfijos chromosomos, tiek BCR-ABL sintezės genų tyrimai. Jų buvimo patvirtinimas yra pagrindas diagnozuoti lėtinę mieloidinę leukemiją (LML).
Filadelfijos chromosomą, kaip minėta anksčiau, taip pat galima rasti ir kitose leukemijos rūšyse. Tada tai yra naudingas veiksnys klasifikuojant ir darant įtaką terapijos pasirinkimui - specifinis leukemijos tipas apibrėžiamas taip:
- Ph (Filadelfija) teigiamas
- arba Ph neigiamas
Jei yra Filadelfijos chromosoma, pacientas paprastai gali būti tikslingai gydomas imatinibu ir jo dariniais (žr. Toliau).
Be proveržio atrandant chromosomų mutacijų ryšį su hematologinių vėžio formavimusi, Filadelfijos chromosomos ir BCR-ABL geno tyrimai leido sukurti šiuolaikinius, tikslingus priešvėžinės terapijos metodus.
Dėka atradimo baltymo - BCR-ABL geno produkto, sukeliančio nuolatinį, nekontroliuojamą ląstelių dauginimąsi, buvo sukurtos naujos vaistų grupės. Šis baltymas vadinamas tirozino kinaze, o vaistai, slopinantys jo aktyvumą, yra vadinami tirozino kinazės inhibitoriai.
Imatinibas buvo pirmasis tirozino kinazės blokatorius, pristatytas į farmacijos rinką. Šio vaisto vartojimas gydant lėtinę mieloidinę leukemiją buvo lūžio taškas - vaistas yra labai efektyvus ir žymiai pagerina pacientų prognozes. Šiuo metu rinkoje yra daugiau preparatų, kurių veikimo mechanizmas yra analogiškas Imatinib. Jie naudojami, inter alia, tiems pacientams, kuriems Imatinibas nesukėlė laukiamo atsako.
Filadelfijos chromosomų citogenetika taip pat naudinga stebint ligos eigą ir vertinant atsaką į gydymą. Filadelfijos chromosomos ląstelių skaičiaus sumažėjimas kaulų čiulpuose rodo teigiamą atsaką į gydymą.
Bibliografija:
- „Chromosom Filadelfia“ I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002 m.
- „Filadelfijos chromosoma leukemogenezėje“ Zhi-Je Kang ir kt., Chin J Cancer. 2016 m., Internetinė prieiga
- „Filadelfijos chromosomos palikimas“ Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 rugpjūčio 1 d .; 117 (8), internetinė prieiga
Skaitykite daugiau šio autoriaus straipsnių
