Naviko nekrozės veiksniai. TNF-alfa gydant vėžį

Naviko nekrozės faktoriai yra uždegimą skatinantys citokinai. Tai reiškia, kad jie yra baltymai, kurie sukelia uždegimą. Buvo pripažinti du šių citokinų tipai: TNF-alfa ir TNF-beta. Šių baltymų pavadinimai yra trumpas naviko nekrozės faktorius, kuris reiškia naviko nekrozės faktorių. Kaip veikia naviko nekrozės veiksniai? Kaip TNF-alfa inhibitoriai naudojami ligai gydyti?

Turinys

1. Kas yra apoptozė?
2. Kaip veikia naviko nekrozės veiksniai?
3. Kaip TNF-alfa veikia neoplastinius pokyčius?
4. Iš kur atsiranda dvigubas TNF-alfa veikimo mechanizmas?
5. Kokius simptomus sukelia TNF lygio padidėjimas organizme?
6. TNF-alfa kaip vaistas
7. TNF-alfa inhibitoriai kaip vaistai
8. TNF inhibitoriai gydant reumatoidinį artritą
9. TNF inhibitoriai gydant vėžį
10. Natūraliai atsirandantys TNF inhibitoriai

Naviko nekrozės faktoriai suaktyvina planuojamos savižudybės ląstelių mirties procesą, t. Y. Apoptozę. Tai mechanizmas, apsaugantis organizmą nuo pernelyg didelio genetiškai mutavusių ląstelių dauginimosi. Nepavykus apoptozės procesui, įvyksta kancerogenezė. TNF-alfa proapoptotiniai gebėjimai kliniškai pritaikyti gydant priešvėžinius metodus.

$config[ads_text1] not found

Deja, šio vaisto vartojimas yra susijęs su rimtu šalutiniu poveikiu. TNF-alfa tik retai lokaliai vartojama naviko srityje.

Kita vertus, TNF inhibitoriai turi daug platesnį terapinį potencialą, kuris dėl savo imunosupresinio ir imunomoduliuojančio poveikio dažniausiai naudojami gydant autoimunines ligas.

Kas yra apoptozė?

Apoptozė vaidina svarbų vaidmenį palaikant žmogaus kūno ląstelių kūrimo ir mirštamumo procesų pusiausvyrą. Patologinis reiškinys, atsirandantis dėl planinės ląstelių mirties slopinimo, yra neoplazmų susidarymas. Vienas iš apoptozę sukeliančių mechanizmų yra ląstelių membranoje esančių receptorių aktyvavimas. Šios membranos struktūros vadinamos mirties sritimis. Jų suaktyvėjimas vyksta, inter alia, po to, kai prijungiama atitinkama signalinė molekulė, pvz., TNF-alfa.

Kai dėl receptorių stimuliacijos aktyvatoriaus medžiaga pradedama apoptozė, vykdomoji fazė eina labai greitai. Tinkami fermentai skaido baltymų statybinius elementus ląstelėje. Branduolyje esanti DNR kondensuojama, o tada supjaustoma į dalis. Galų gale visa ląstelė fragmentuojasi į apopototinius kūnus, kuriuos sugeria imuninės maitinamosios ląstelės. Išskiriamas TNF-alfa turi galimybę pritraukti neutrofilus ir skatinti fagocitozę. Tai svarbu pašalinant iš ląstelės likusias apoptozines ląsteles.

$config[ads_text2] not found

Dėl apoptozės proceso ląstelių fermentai neprasiskverbia, o sveiki audiniai nėra pažeisti mutavusios ląstelės sunaikinimo metu.

Kaip veikia naviko nekrozės veiksniai?

Naviko nekrozės faktorius gamina imuninės sistemos ląstelės, daugiausia monocitai ir makrofagai. TNF išsiskyrimą stimuliuoja tokie dirgikliai:

• endotoksinai
• vėžio ląstelės
• bakteriniai toksinai
• parazitai
• virusai
• tam tikri vaistai

Pagrindinis TNF vaidmuo yra reguliuoti imuninių ląstelių aktyvumą. TNF, kuri yra endogeninė, t. Y. Uždegimą skatinanti medžiaga, kurią gamina organizmas. Jis gali sukelti karščiavimą, uždegimą ir slopinti vėžio susidarymo procesą. Jis taip pat dalyvauja blokuojant viruso replikaciją ir sukeliant imuninį atsaką sepsio forma.

Tyrimai rodo, kad TNF gamybos panaikinimas yra susijęs su daugelio ligų vystymusi. Tai apima Alzheimerio ligą, vėžį, didelę depresiją, psoriazę ir uždegiminę žarnų ligą (IBD).

Kaip TNF-alfa veikia neoplastinius pokyčius?

Naviko nekrozės faktoriai yra du kartus priešingi kancerogenezei. Tai reiškia, kad, atsižvelgiant į dozę, jie gali turėti priešvėžinių savybių arba skatinti metastazių susidarymą.

$config[ads_text3] not found

Mažas TNF kiekis stimuliuoja naviko masės augimą. Pagal jo įtaką mutantų ląstelių apoptozė yra slopinama, o paveiktos sveikos ląstelės, supančios neoplastinį pažeidimą. Tuo pačiu metu sergančios ląstelės labiau prilimpa prie kraujagyslių endotelio. Tai veda prie jų kelionės per indus, dėl kurių neoplastiniai pokyčiai plinta visame kūne. TNF-alfa lygis didėja vystantis tam tikriems vėžiams. Didelis šios medžiagos kiekis kraujyje neigiamai rodo ligos procesų intensyvėjimą. Todėl diagnostikoje naudojamas TNF-alfa matavimas.

Didelė TNF-alfa koncentracija sukelia solidinių navikų hemoraginę nekrozę. Ši medžiaga pažeidžia naviko kraujagyslių endotelį. Jis taip pat slopina sergančių ir sveikų ląstelių augimą, dauginimąsi ir funkciją. Šis faktas, be kita ko, lemia didelį TNF-alfa, vartojamo kaip vaistas nuo vėžio, toksiškumą.

Iš kur atsiranda dvigubas TNF-alfa veikimo mechanizmas?

Šie du priešingi efektai, kuriuos sukelia naviko nekrozės faktorius, atsiranda dėl dozės priklausomo atsako, kurį sukelia mirties receptorių stimuliacija šia medžiaga. Po jų suaktyvinimo yra du galimi keliai situacijos raidai ląstelėje. Vienas iš jų yra procesų, kuriais siekiama apsaugoti ląstelę nuo mirties, aktyvinimas. Tai veda prie įvairių baltymų, susijusių su ląstelių išlikimu ir dauginimu, sintezės.

Antroji galima reakcija yra apoptotinio kelio inicijavimas. Jo dėka sustabdomas vėžinių ląstelių dauginimasis ir diferenciacija. Tačiau TNF sukelta ląstelių mirtis vaidina nedidelį vaidmenį, palyginti su didžiuliu jos vaidmeniu uždegime. Naviko nekrozės faktorius aktyvina imuninės sistemos ląsteles. Tai padidina neutrofilų absorbcijos pajėgumą ir skatina T ir B limfocitų dauginimąsi ir specializaciją, taigi padeda aktyviai pašalinti navikinius pokyčius.

$config[ads_text4] not found

Kokius simptomus sukelia TNF lygio padidėjimas organizme?

Vietinis TNF koncentracijos padidėjimas sukelia pagrindinius uždegimo simptomus:

• aukštesnė temperatūra
• edema
• paraudimas
• skausmas
• organų funkcijos praradimas

Sisteminis didelis TNF kiekis sukelia simptomus, panašius į hipotenzinį šoką. Tai būklė, kai dėl ūmaus organizmo atsako į šią medžiagą yra daugelio organų nepakankamumas ir sąmonės praradimas. Todėl TNF-alfa kaip vaistas nuo vėžio naviko viduje vartojamas tik lokaliai.

Vystantis vėžiui, ilgalaikis poveikis mažam TNF lygiui pasireiškia. Šis ilgalaikis padidėjusio naviko nekrozės faktoriaus buvimas sukelia išsekimo sindromą.

Padidėjęs TNF-alfa kiekis organizme yra susijęs su padidėjusiu jautrumu alergijoms. Ši medžiaga taip pat gali dalyvauti vystantis astmai. Šiuo metu mokslininkai daugelio autoimuninių ligų genezę sieja su nenormaliu augimo faktoriaus lygiu organizme.

TNF-alfa kaip vaistas

TNF-alfa istorija medicinoje prasidėjo XIX amžiaus pabaigoje. Niujorke dirbantis chirurgas Williamas Coley pastebėjo, kad po vietinės streptokoko bakterijos injekcijos susitraukė piktybinis navikas. Streptococcus pyogenes. Kitame darbo etape mokslininkas pradėjo naudoti aukštos temperatūros sunaikintus mikroorganizmus. Tyrimai parodė, kad naviko susitraukimas buvo susijęs ne su pačiomis gyvomis bakterijomis, bet su medžiagomis, kurios yra jų ląstelių sienelių dalis. Hemoraginė fibrosarkomos nekrozė atsirado laboratoriniams gyvūnams, kuriems buvo skirti polisacharidai, kurie yra bakterijų ląstelių sienelių dalis.

1975 m. Buvo išskirtas citokinas, kuris susidaro imuniniame atsake į Williamo Coley atrastą bakterinį polisacharidą. Paaiškėjo, kad būtent šis imuninis baltymas, o ne bakterinės medžiagos, sukelia navikinę hemoraginę nekrozę. Medžiaga buvo pavadinta "naviko nekrozės faktoriaus alfa"arba trumpai TNF-alfa.

Alfa naviko nekrozės faktoriaus faktorius buvo naudojamas kaip vaistas nuo vėžio. Dėl stipraus toksinio poveikio organizmui jo negalima skirti sistemiškai. Jis vartojamas tik lokaliai navikams gydyti. Vis dar atliekami tyrimai, skirti modifikuoti šią medžiagą, kad gautų vaistą su mažesniu toksiškumu ir padidintu efektyvumu.

TNF-alfa inhibitoriai kaip vaistai

TNF inhibitoriai yra vaistai, slopinantys fiziologinį atsaką į naviko nekrozės faktorių (TNF) kaip uždegiminio atsako dalį.

Naviko nekrozės faktorius dalyvauja kuriant autoimuninius ir imuninius sutrikimus. Šiai sutrikimų grupei priklauso tokios ligos kaip:

• reumatoidinis artritas
• ankilozuojantis spondilitas
• uždegiminė žarnų liga
• psoriazė
• piodermija
• refrakterinė astma

Todėl vis dar atliekami naujų TNF inhibitorių, kurie galėtų būti naudojami gydant šias ligas, tyrimai.

Dėl TNF-alfa vaidmens šalinant vėžines ląsteles, šio baltymo inhibitoriai stimuliuoja neoplastinių pokyčių, tokių kaip limfomos, susidarymą. Kiti šių vaistų šalutiniai poveikiai yra:

• infekcijos (ypač latentinės tuberkuliozės reaktyvacija)
• širdies nepakankamumas
• autoantikūnų indukcija
• injekcijos vietos reakcijos

TNF aktyvumą galima slopinti naudojant monokloninius antikūnus. Ši narkotikų grupė apima:

• infliksimabas
• adalimumabas
• certolizumabas
• golimumabas

TNF aktyvumo blokadą taip pat galima sukelti naudojant rekombinantinį receptoriaus baltymą, kuris blokuoja naviko nekrozės faktoriaus receptorių. Tokiu būdu veikiantis vaistas yra etanerceptas.

TNF inhibitoriai gydant reumatoidinį artritą

Įrodyta, kad naviko nekrozės faktorius vaidina pagrindinį vaidmenį vystantis reumatoidiniam artritui. Įrodyta, kad reumatoidiniu artritu sergančių pacientų TNF koncentracija padidėja tiek sinoviniame skystyje, tiek sinovijoje. Tai sukelia vietinį uždegimą.

TNF inhibitorių klinikinį naudojimą reumatoidiniam artritui įrodė Marcas Feldmannas ir Ravinder N. Mainia. Anti-TNF vaistai padeda pašalinti nenormalų B ląstelių, atsakingų už ligos vystymąsi, aktyvumą.

Taip pat įrodyta, kad terapija, kurioje TNF inhibitoriai derinami su metotreksatu, veiksmingiau atkuria sergančiųjų reumatoidiniu artritu gyvenimo kokybę, lyginant su gydymu pavieniais vaistais.

TNF inhibitoriai gydant vėžį

Dėl anksčiau aprašyto TNF dalyvavimo formuojantis metastazėms šios medžiagos inhibitoriai buvo pritaikyti kaip galimi vaistai nuo vėžio.

Anti-TNF terapija parodė tik vidutinį veiksmingumą gydant vėžį.

Infliksimabas, TNF-alfa inhibitorius, kai kuriems pacientams ilgą laiką stabilizuoja ligą.

Kitas šios grupės vaistas - etanerceptas - buvo tiriamas gydant krūties vėžiu ir kiaušidžių vėžiu sergančius pacientus. Tai taip pat parodė pacientų ligos būklės stabilizavimąsi.

Kita vertus, šių vaistų vartojimo pacientams, sergantiems išplitusiu kasos vėžiu, tyrimai neparodė patenkinamo veiksmingumo, palyginti su placebu.

Natūraliai atsirandantys TNF inhibitoriai

Naujausi tyrimai rodo, kad augaluose esančios veikliosios medžiagos taip pat gali slopinti TNF-alfa. Šios savybės pasižymi ciberžolėje esančiu kurkuminu ir katechinais, gautais iš žaliosios arbatos.

Taip pat yra tyrimų, kurie rodo, kad kanapių ir ežiuolės priešuždegiminės savybės yra susijusios su naviko nekrozės faktoriaus slopinimu.

Šaltiniai:

1. Auglio nekrozės faktoriaus (TNF) ir jo receptorių vaidmuo parodontozėje remiantis literatūra, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, p. 49-51
2. Mirties receptoriai - priešvėžinių vaistų molekulinis taikinys, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Naviko nekrozės faktoriaus signalizavimas". Ląstelių mirtis skiriasi. 10 (1): 45–65. tiesioginė prieiga
4. Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1 signalizacija: gražus kelias". Mokslas. 296 (5573): 1634–5., Prieiga per internetą
5. Gaur U, Aggarwal BB (2003). "TNF superšeimos narių proliferacijos, išgyvenimo ir apoptozės reguliavimas". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. tiesioginė prieiga
6. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (2006 m. Gegužė). "Echinacea alkilamidai yra nauja kanabinomimetikų klasė. Nuo 2 tipo kanabinoidų receptorių priklausomas ir nepriklausomas imunomoduliuojantis poveikis". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. tiesioginė prieiga
7. Kornejevas, KV; Atretchany, KN; Drutskaja, MS; Grivennikovas, SI; Kuprašas, DV; Nedospasovas, SA (2017 m. Sausio mėn.). "TLR signalizuojantys ir priešuždegiminiai citokinai kaip naviko atsiradimo varikliai". Citokinas. 89: 127–135. tiesioginė prieiga
8. „Feldmann M“, Maini RN (2003 m. Spalio mėn.). "Laskerio klinikinės medicinos tyrimų premija. TNF apibrėžiamas kaip reumatoidinio artrito ir kitų autoimuninių ligų terapinis taikinys". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. tiesioginė prieiga

Apie autorių

Sara Janowska, tarpdisciplininių farmacijos ir biomedicinos mokslų krypties doktorantūros studentė Liublino medicinos universitete ir Balstogės biotechnologijos institute. Liublino medicinos universiteto farmacijos studijų absolventė, specializavusi augalų mediciną. Ji įgijo magistro laipsnį, apgynusią farmacinės botanikos srities darbą apie ekstraktų, gautų iš dvidešimties samanų rūšių, antioksidacines savybes. Šiuo metu savo moksliniame darbe jis nagrinėja naujų priešvėžinių medžiagų sintezę ir jų savybių tyrimus vėžio ląstelių linijose. Dvejus metus ji dirbo farmacijos magistre atviroje vaistinėje.

Skaitykite daugiau šio autoriaus straipsnių