2013 m. Rugsėjo 17 d., Antradienis. Šanchajaus medicinos klausimų instituto ir „Scripps Research Institute“ mokslininkai kiek įmanoma tiksliau apibrėžė ŽIV rekomenduojamą užraktą patekti į žmogaus kūno imuninės sistemos ląsteles. Tai yra korektorius CCR5, kuris randamas gynybinių ląstelių ar limfocitų paviršiuje. Tai nėra vienintelis būdas patekti į ŽIV, bet vienas iš svarbiausių.
Žmogaus imunodeficito virusui (ŽIV) reikia CD4 receptorių, kad būtų užkrėsti įvairūs organizmo limfocitai, tačiau jis taip pat turi sąveikauti su vienu iš dviejų ląstelės paviršiuje esančių kofermentų: CCR5 arba CXCR4. Kinijos ir Amerikos tyrinėtojams pavyko padaryti puikią pirmosios nuotraukos nuotrauką, pridedant ją prie to, ką jie jau padarė iš kitų gavėjų.
Tobula nuotrauka yra ne kas kita, kaip aukštos skiriamosios gebos atkuriamojo atšakos struktūros, vadinamos kristalu, dalykas, kurio, pasak Nacionalinio mikrobiologijos centro molekulinės patologijos srities direktoriaus José Alcamí, labai sunku pasiekti šio tipo molekules, ir tai pateisina šios išvados paskelbimą prestižiniame žurnale „Science“.
Kaip paaiškino šis ekspertas, infekcijos pradžioje 100% ŽIV naudoja CCR5 korektorius, kad patektų į ląstelę, tačiau per visą infekciją maždaug 40% pacientų virusai keičiasi kitais. korektorius, CXCR4. Tuo metu virusai keičia savo pavardę ir vadinami „nuo tropizmo R5“ prie virusų „nuo tropizmo X4“. Norėdami dar labiau komplikuoti lygtį, kai kurie virusai - tropikai R5X4 - vienu metu patenka per abi vietas.
"Tai yra durelės su dviem spynomis, todėl, užblokavus vieną iš jų narkotiku, virusas gali atidaryti duris naudodamas kitą spyną", - sako Alcamí. Ši farmakologinė blokada buvo pasiekta tik vieną kartą ir tik CCR5 dėka Maraviroc - vaisto, kuris šiandien naudojamas seropozityviuose preparatuose, kai kai kurie deriniai, nurodyti pirmoje gydymo eilutėje, nustoja veikti.
Svarbiausias leidinyje „Science“ paskelbto atradimo padarinys yra tas, kad iš CCR5 kristalografinės struktūros gali būti sukurti nauji vaistai, veikiantys šį taikinį, tokiu būdu užkertant kelią ŽIV patekti į šį bendrą receptorių. Šią idėją tiksliai įtakoja redakcija, pridedama prie straipsnio, kurį parašė Kornelio universiteto tyrėjas Per Johanas Klasse. Autorius pabrėžia, kad jis ne tik padės gaminti naujus vaistus nuo CCR5, bet ir tobulins žinias apie viruso sąveiką su kitomis ląstelių dalimis, tokiomis kaip vokas.
"Narkotikai gali būti sukurti pirmiausia kompiuteryje, o tada realiai, kad tiksliai atitiktų naujai apibrėžtą struktūrą", - sako Alcamí. Bet, be to, hipotetiniu požiūriu šis pastebėjimas gali reikšmingai pagerinti seropozityvių pacientų gyvenimo kokybę. „Šiuo metu mes jau turime galimybę kontroliuoti virusą naudodamiesi vienkartinėmis tabletėmis, tačiau ateityje galėtumėte pagalvoti apie terapiją, kuri bus skiriama du kartus ar net kartą per savaitę“, - teigė Alcamí.
Šio bendro receptoriaus kristalai pridedami prie kitų kristalų iš kitų viruso dalių, tokių kaip jo apvalkalas ar integrazė ir proteazė. Visos šios struktūros paskatino kurti naujus vaistus nuo ŽIV ir galima sakyti, kad jie prisidėjo prie to, kad virusas daugeliu atvejų tapo mirtinas ir buvo kontroliuojamas medikamentais.
Kitas atradimo pranašumas yra tas, kad „tai padės suprasti, kodėl yra virusų, kurie teikia pirmenybę vienai ar kitai spyna atidaryti įėjimo duris“, - aiškina CNM specialistas.
Tyrimo autoriai šešerius metus bandė padaryti šią molekulinę nuotrauką, nes vadovaujanti autorė Beili Wu iš „Materia Medica“ pasirinko „Scripps Research Institute“ atlikti podoktorantūros mokymus ŽIV šalims, kur jis mokėsi Raymondo Stevenso laboratorijoje., kitas iš autorių. „Dabar, kai mes turime dviejų dimensijų dviejų receptorių struktūras, labai tikėtina, kad pamatysime naujos kartos terapiją prieš ŽIV“, - pranešime spaudai teigė pastaroji.
Norėdami gauti šią aukštos kokybės nuotrauką, mokslininkai tiksliai vartojo vaistą, kuris blokuoja patekimą į korektorių, nes jis „stabilizuoja CCR5 vienoje padėtyje“, - aiškina Alcamí.
Ispanijos tyrinėtojas yra susipažinęs su savo kinų ir amerikiečių kolegų darbu. Tiesą sakant, tiriant „Mokslą“ yra minimi du darbai, kurių bendraautorius yra kitas Ispanijos mokslininkas Javieras García Pérezas ir Pasteuro instituto tyrėjai. Viename iš jų, „nepiešdami“ kristalo, jie apibrėžė Maraceroc ir korektoriaus, kuriuo jis veikia, sąveiką. Kitais atvejais buvo tiriami kai kurie atsparumo vaistams aspektai, būtent kitas galimas atradimo naudingumas, kuris taip pat padės suprasti, kodėl kai kuriais atvejais toks efektyvus vaistas nustoja būti toks.
Alcamí sako, kad šiuo metu yra 26 vaistai nuo ŽIV. "Nors 10 ar 12 gali būti atmesti, nes jie paseno, vis tiek turime 14. Svarbiausia ne tiek gauti didesnį vaistų kiekį, kiek pirmiausia molekulės, veikiančios naujus viruso ciklo taikinius", - sako jis.
Nors maravirokas yra vadinamosios antros eilės vaistas (jie nėra skiriami naujai diagnozuotam ŽIV pacientui), šis vaistas yra labai svarbus, nes jis yra vienintelis šiuo metu parduodamas, neleidžiantis patekti virusui į ląstelę, nors, kaip nurodo Alcamí, tai Negalima įsikišti į viruso likvidavimą.
„Tai yra galingas vaistas, turintis labai mažai toksiškumo ir labai ilgą gyvenimą, leidžiantis svajoti apie būsimą terapinį derinį, kurio nereikia vartoti kasdien“, - sako jis.
Idealiame pasaulyje šį galimą derinį gali sudaryti dviejų vaistų mišiniai, kurie uždarys kelią ŽIV dviem receptoriams. Pirmasis - „Maraviroc“ jau egzistuoja, nors šis kristalas potencialiai leis kurti naujus vaistus, kurių tikslas - blokuoti ŽIV CCR5 korektoriaus naudojimą. CXCR4 bendro receptoriaus atveju nepavyko sukurti jokio vaisto, nors krištolas buvo paskelbtas trejus metus. „Visi bandymai nepavyko dėl toksiškumo“, - reziumuoja Alcamí.
Šaltinis:
Žymės:
Išsiregistruoti Regeneracija Sveikata
Žmogaus imunodeficito virusui (ŽIV) reikia CD4 receptorių, kad būtų užkrėsti įvairūs organizmo limfocitai, tačiau jis taip pat turi sąveikauti su vienu iš dviejų ląstelės paviršiuje esančių kofermentų: CCR5 arba CXCR4. Kinijos ir Amerikos tyrinėtojams pavyko padaryti puikią pirmosios nuotraukos nuotrauką, pridedant ją prie to, ką jie jau padarė iš kitų gavėjų.
Tobula nuotrauka yra ne kas kita, kaip aukštos skiriamosios gebos atkuriamojo atšakos struktūros, vadinamos kristalu, dalykas, kurio, pasak Nacionalinio mikrobiologijos centro molekulinės patologijos srities direktoriaus José Alcamí, labai sunku pasiekti šio tipo molekules, ir tai pateisina šios išvados paskelbimą prestižiniame žurnale „Science“.
Kaip paaiškino šis ekspertas, infekcijos pradžioje 100% ŽIV naudoja CCR5 korektorius, kad patektų į ląstelę, tačiau per visą infekciją maždaug 40% pacientų virusai keičiasi kitais. korektorius, CXCR4. Tuo metu virusai keičia savo pavardę ir vadinami „nuo tropizmo R5“ prie virusų „nuo tropizmo X4“. Norėdami dar labiau komplikuoti lygtį, kai kurie virusai - tropikai R5X4 - vienu metu patenka per abi vietas.
"Tai yra durelės su dviem spynomis, todėl, užblokavus vieną iš jų narkotiku, virusas gali atidaryti duris naudodamas kitą spyną", - sako Alcamí. Ši farmakologinė blokada buvo pasiekta tik vieną kartą ir tik CCR5 dėka Maraviroc - vaisto, kuris šiandien naudojamas seropozityviuose preparatuose, kai kai kurie deriniai, nurodyti pirmoje gydymo eilutėje, nustoja veikti.
Praktiniai padariniai
Svarbiausias leidinyje „Science“ paskelbto atradimo padarinys yra tas, kad iš CCR5 kristalografinės struktūros gali būti sukurti nauji vaistai, veikiantys šį taikinį, tokiu būdu užkertant kelią ŽIV patekti į šį bendrą receptorių. Šią idėją tiksliai įtakoja redakcija, pridedama prie straipsnio, kurį parašė Kornelio universiteto tyrėjas Per Johanas Klasse. Autorius pabrėžia, kad jis ne tik padės gaminti naujus vaistus nuo CCR5, bet ir tobulins žinias apie viruso sąveiką su kitomis ląstelių dalimis, tokiomis kaip vokas.
"Narkotikai gali būti sukurti pirmiausia kompiuteryje, o tada realiai, kad tiksliai atitiktų naujai apibrėžtą struktūrą", - sako Alcamí. Bet, be to, hipotetiniu požiūriu šis pastebėjimas gali reikšmingai pagerinti seropozityvių pacientų gyvenimo kokybę. „Šiuo metu mes jau turime galimybę kontroliuoti virusą naudodamiesi vienkartinėmis tabletėmis, tačiau ateityje galėtumėte pagalvoti apie terapiją, kuri bus skiriama du kartus ar net kartą per savaitę“, - teigė Alcamí.
Šio bendro receptoriaus kristalai pridedami prie kitų kristalų iš kitų viruso dalių, tokių kaip jo apvalkalas ar integrazė ir proteazė. Visos šios struktūros paskatino kurti naujus vaistus nuo ŽIV ir galima sakyti, kad jie prisidėjo prie to, kad virusas daugeliu atvejų tapo mirtinas ir buvo kontroliuojamas medikamentais.
Kitas atradimo pranašumas yra tas, kad „tai padės suprasti, kodėl yra virusų, kurie teikia pirmenybę vienai ar kitai spyna atidaryti įėjimo duris“, - aiškina CNM specialistas.
Tyrimo autoriai šešerius metus bandė padaryti šią molekulinę nuotrauką, nes vadovaujanti autorė Beili Wu iš „Materia Medica“ pasirinko „Scripps Research Institute“ atlikti podoktorantūros mokymus ŽIV šalims, kur jis mokėsi Raymondo Stevenso laboratorijoje., kitas iš autorių. „Dabar, kai mes turime dviejų dimensijų dviejų receptorių struktūras, labai tikėtina, kad pamatysime naujos kartos terapiją prieš ŽIV“, - pranešime spaudai teigė pastaroji.
Norėdami gauti šią aukštos kokybės nuotrauką, mokslininkai tiksliai vartojo vaistą, kuris blokuoja patekimą į korektorių, nes jis „stabilizuoja CCR5 vienoje padėtyje“, - aiškina Alcamí.
Ispanijos tyrinėtojas yra susipažinęs su savo kinų ir amerikiečių kolegų darbu. Tiesą sakant, tiriant „Mokslą“ yra minimi du darbai, kurių bendraautorius yra kitas Ispanijos mokslininkas Javieras García Pérezas ir Pasteuro instituto tyrėjai. Viename iš jų, „nepiešdami“ kristalo, jie apibrėžė Maraceroc ir korektoriaus, kuriuo jis veikia, sąveiką. Kitais atvejais buvo tiriami kai kurie atsparumo vaistams aspektai, būtent kitas galimas atradimo naudingumas, kuris taip pat padės suprasti, kodėl kai kuriais atvejais toks efektyvus vaistas nustoja būti toks.
Alcamí sako, kad šiuo metu yra 26 vaistai nuo ŽIV. "Nors 10 ar 12 gali būti atmesti, nes jie paseno, vis tiek turime 14. Svarbiausia ne tiek gauti didesnį vaistų kiekį, kiek pirmiausia molekulės, veikiančios naujus viruso ciklo taikinius", - sako jis.
Nors maravirokas yra vadinamosios antros eilės vaistas (jie nėra skiriami naujai diagnozuotam ŽIV pacientui), šis vaistas yra labai svarbus, nes jis yra vienintelis šiuo metu parduodamas, neleidžiantis patekti virusui į ląstelę, nors, kaip nurodo Alcamí, tai Negalima įsikišti į viruso likvidavimą.
„Tai yra galingas vaistas, turintis labai mažai toksiškumo ir labai ilgą gyvenimą, leidžiantis svajoti apie būsimą terapinį derinį, kurio nereikia vartoti kasdien“, - sako jis.
Idealiame pasaulyje šį galimą derinį gali sudaryti dviejų vaistų mišiniai, kurie uždarys kelią ŽIV dviem receptoriams. Pirmasis - „Maraviroc“ jau egzistuoja, nors šis kristalas potencialiai leis kurti naujus vaistus, kurių tikslas - blokuoti ŽIV CCR5 korektoriaus naudojimą. CXCR4 bendro receptoriaus atveju nepavyko sukurti jokio vaisto, nors krištolas buvo paskelbtas trejus metus. „Visi bandymai nepavyko dėl toksiškumo“, - reziumuoja Alcamí.
Šaltinis:
