2013 m. Gegužės 6 d., Pirmadienis. Kritinę ligą, kaip stipraus ūmaus fizinio streso pavyzdį, dažnai lydi hiperkortizolemija, proporcinga ligos sunkumui. Šis stebėjimas visada buvo siejamas su streso sukeltos pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies aktyvavimu ir kortizolio gamyba, reaguojant į kortikotropino padidėjimą.
Tačiau šios reakcijos į stresą gali nepakakti, kad pagerėtų pacientų, sergančių santykiniu antinksčių nepakankamumu, raida. Vermes ir kt. Jie pranešė tik apie laikiną kortikotropinų lygio padidėjimą kritinės ligos metu, o kortizolio lygis išliko padidėjęs. Šis paradoksalus kortizolio ir kortikotropino lygio atsiribojimas pastebėtas ir kitomis streso sąlygomis.
Be alternatyvių kortizolio gamybos aktyvatorių, tokių kaip priešuždegiminiai citokinai, kitas kortizolio padidėjimo kartu su kortikotropinų slopinimu paaiškinimas galėtų būti mažesnis kortizolio irimas.
Pagrindiniai kortizolio klirenso keliai yra kepenys (per A žiedo reduktazes ) ir inkstai (per 2 tipo 11-hidroksiteroidų dehidrogenazę , kuris paverčia kortizolį kortizonu). Šį kortizolio skaidymą kompensuoja jo regeneracija iš kortizono kepenyse ir riebaliniame audinyje per 1 tipo 11-hidroksidosteroido dehidrogenazės (11-HSD1). Šių fermentų reguliavimas yra sudėtingas.
Kita vertus, kritiškai sergantiems pacientams didelis kraujyje cirkuliuojančių tulžies rūgščių kiekis gali stipriai slopinti kortizolį metabolizuojančių fermentų ekspresiją ir aktyvumą.
Autoriai teigia, kad kritinės ligos metu kortizolio metabolizmas sumažėja, prisidedant prie nuolatinės hiperkortizolemijos, kuri skatina neigiamus kortikotropino atsiliepimus.
Norint įvertinti svarbiausius kortizolį metabolizuojančius fermentus, 158 pacientams intensyviosios terapijos skyriuje (ICU) buvo ištirti 5 jų metabolizmo aspektai, kurie buvo palyginti su 64 kontroliniais:
a) kortikotropino ir kortizolio dienos normos;
b) kortizolio klirensas plazmoje, metabolizmas ir gamyba deuteriu pažymėtų steroidinių hormonų, kaip atsekamųjų medžiagų, infuzijos metu;
c) plazmos klirensas 100 mg hidrokortizono;
d) kortizolio metabolitų kiekis šlapime ir
e) pasiuntinės RNR (mRNR) ir baltymų lygis kepenyse ir riebaliniame audinyje.
Nustatyta, kad cirkuliuojančio kortizolio lygis pacientams, kuriems buvo leista į ICU, buvo didesnis nei kontrolinių grupių, o kortikotropinų kiekis buvo mažesnis. Pacientų organizme kortizolio gamyba padidėjo 83%, klirensas sumažėjo daugiau kaip 50% infuzuojant atsekamuosius vaistus ir taip pat suleidus 100 mg hidrokortizono.
Visi šie veiksniai rodo, kad kortizolio koncentracija plazmoje padidėja 3, 5 karto, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Kortizolio klirenso kitimas taip pat buvo susijęs su mažesniu kortizolio atsaku į kortikotropino stimuliaciją. Kortizolio metabolizmo sumažėjimas buvo susijęs su sumažėjusiu kortizolio inaktyvavimu kepenyse ir inkstuose, ką patvirtina kortizolio su šlapimu kiekis, kinetiniai atsekamosios medžiagos ir kepenų biopsijos mėginių įvertinimas.
Šiame tyrime padidėjęs kortizolio kiekis kritiškai sergantiems pacientams tik iš dalies paaiškintas 83% padidėjusia kortizolio gamyba, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Kadangi kortikotropino lygis pacientų grupėje buvo paradoksaliai žemas, įtariama, kad egzistuoja mechanizmai, kurie priklauso nuo pagumburio, hipofizės ir antinksčių ašies. Autoriai patikrino, ar kortizolio klirenso pasikeitimas prisidėjo prie hiperkortizolemijos - tokio efekto jau buvo pastebėta praėjusio amžiaus šeštajame dešimtmetyje atliktuose tyrimuose, prieš pradedant UTI.
Kortizolio klirenso sumažėjimą galima paaiškinti suprastėjusiais A žiedo reduktazių ir 11-HSD2 lygiais. Kitais atvejais, kai sumažėja kortizolio metabolizmas, pvz., Įgimtas 11? -HSD2 trūkumas, neigiami hipotalaminio-hipofizio ir antinksčių ašies atsiliepimai lemia kompensacinį reguliavimą žemiau kortizolio sekrecijos, esant mažesniam jų lygiui. kortikotropino ir antinksčių žievės atrofija. Padidėjęs kortizolio kiekis ir produkcija UTI gydomiems pacientams atspindi nuolatinius kortizolio sekrecijos stimulus.
Jei kortikotropinų kiekis yra žemas, paaiškinimas gali būti padidėjęs jautrumas kortikotropinui. Tačiau autoriai mano, kad kritinės ligos metu tai atrodo neįmanoma, atsižvelgiant į tai, kad kortizolio atsakas į kortikotropinų stimuliavimą nėra padidėjęs. Greičiausiai, jų teigimu, dalyvauja ir kitos medžiagos, tokios kaip neuropeptidai, katecholaminai ar citokinai, ypač todėl, kad citokinų kiekis buvo labai didelis ir teigiamai koreliavo su kortizolio gamyba.
Citokinų vaidmenį taip pat patvirtino išvados, kad tik pacientams, kuriems pasireiškė ryškus uždegimas, kortizolio gamybos lygis buvo didesnis nei kontroliniams, o kortizolio klirensas buvo slopinamas nepriklausomai nuo uždegimo būklės. Autoriai teigia, kad pacientams, kuriems sumažėjęs kortizolio klirensas, vis tiek reikia ištirti, ar antinksčių žievės atrofija yra susijusi su nuolatiniu kortikotropinų receptorių aktyvavimo sumažėjimu antinksčių žievės ląstelėse.
Tačiau jie pažymi, kad šis mechanizmas paaiškintų didelį antinksčių kraujagyslių nestabilumo dažnį chirurginiais pacientais, kuriems yra ilgalaikė kritinė liga “, ir tai patvirtina mūsų pastebėjimas, kad pacientai, kurie bent jau reaguoja į kortikotropino stimuliaciją, turėjo mažesnis kortizolio klirensas, nepaisant panašaus bazinio kortizolio lygio, palyginti su kitais pacientais “.
Nors kiekvienas atskiras tyrimas tai rodo, išvadų patvirtinimas naudojant įvairius metodus padeda daryti išvadas. Critis sergantiems pacientams padidėjo kortizolio išsiskyrimas su šlapimu, tačiau nepaisant padidėjusio kortizolio gaminimo, kortizolio metabolitų lygis buvo normalus arba žemas; Šis modelis visiškai skiriasi nuo Kušingo sindromo modelio.
Kritiškai sergantiems pacientams kortizolio metabolitų kiekis šlapime rodo mažesnį A žiedo reduktazių aktyvumą ir gryną praeinamumo iš kortizolio į kortizoną slopinimą. Šį aiškinimą patvirtino žemas mRNR ir baltymų kiekis bei mažas A žiedo reduktazių aktyvumas kepenų biopsijos mėginiuose.
Autoriai apgailestauja, kad neturėjo inkstų mėginių, kad galėtų įvertinti 11-HSD2 kiekį, tačiau kritiškai sergantiems pacientams stabilių izotopų tyrimas parodė, kad pakito kortizono gamyba, rodantis, kad 11-HSD2 aktyvumas yra slopinamas
Kita vertus, 11-HSD1 baltymo ir fermento aktyvumas biopsijos mėginiuose bei kortizolio D3 generavimas in vivo nepakito, todėl neįmanoma, kad pakitusi kortizolio regeneracija Kortizonas rodo tam tikrą pacientų vaidmenį. "Nors teoriškai kortizolį metabolizuojančių organų hipoperfuzija galėtų sumažinti kortizolio skilimą", sako autoriai, "šis veiksnys nepaaiškina mūsų išvadų.
Priešingai, yra žinoma, kad tulžies rūgštys yra konkurenciniai kortizolio metabolizuojančių fermentų transkripcijos inhibitoriai ir slopikliai. Šie stebėjimai pacientams ir gyvūnams, sergantiems cholestaze, paaiškina gliukokortikoidų metabolizmo slopinimą tulžies rūgštimis.
Neigiama koreliacija tarp A žiedo reduktazių ekspresijos ir aktyvumo bei cirkuliuojančios tulžies rūgšties lygio rodo, kad kritiškai sergantiems pacientams didelis tulžies rūgščių kiekis gali sumažinti kortizolio metabolizmą, hipotezę, kurią dar turi patvirtinti kiti tyrimai “.
Tarp savo tyrimo apribojimų tyrėjai mini:
Pirma, galėjo būti idealu dokumentuoti visus pokyčius vienoje pacientų grupėje, o tai nebuvo įmanoma iš dalies dėl etinių priežasčių. Tačiau jie teigia, kad buvo palygintos 5 pacientų grupės ir visų tyrimų rezultatai patvirtino jų hipotezę apie kortizolio skilimo sumažėjimą.
Antra, skrodimo metu buvo paimti biopsijos mėginiai, kurie galėjo sukelti klaidų. Tačiau, jų teigimu, sumažėjęs kortizolio klirensas buvo stebimas ir išgyvenusiems pacientams.
Šie radiniai turi klinikinių pasekmių.
"Mūsų duomenys rodo, kad žemas kortizolio atsakas į kortikotropinų stimuliavimą nebūtinai atspindi antinksčių nepakankamumą".
Hiperkortizolemijos buvimas kritinės ligos metu, atsirandantis dėl sumažėjusio kortizolio skilimo, „keičia mūsų žinias apie stresą“.
Mažesnis kortizolio inaktyvinimas gali būti svarbus ne tik norint padidinti jo cirkuliacijos lygį, bet ir sustiprinti kortizolio lygį ir aktyvumą gyvybiškai svarbiuose audiniuose, kurie ekspresuoja slopinamuosius fermentus. Tačiau praktiškai duomenys rodo, kad hidrokortizono „streso dozės“ (200 mg per parą), kurios naudojamos norint pakeisti kortizolio gamybą kritiškai sergantiems pacientams, kuriems įtariamas antinksčių nepakankamumas, yra minus 3 kartus didesnis.
Galiausiai jie sako: „Mūsų duomenys rodo, kad žemas kortizolio atsakas į kortikotropino stimuliavimą nebūtinai atspindi antinksčių nepakankamumą, nes kritiškai sergančių pacientų kortizolio gamyba nėra normali ir kortizolio klirenso slopinimas išlieka hiperkortizolemija. “Todėl mūsų rezultatai gali padėti paaiškinti, kodėl tyrimai, tiriantys kasdienio 200 mg hidrokortizono vartojimo poveikį sepsio pacientams (pagrįsti mažu kortizolio atsaku į kortikotropino stimuliaciją), davė prieštaringų rezultatų “.
Galiausiai autoriai daro išvadą, kad kritiškai sergantiems pacientams, patekusiems į ICU, nenormalus kortizolio kiekis kraujyje gali būti paaiškinamas jų metabolizmo sumažėjimu. Šie duomenys gali turėti įtakos antinksčių nepakankamumo diagnozei ir gydymui pacientams, patekusiems į ICU.
Šaltinis:
Žymės:
Vaistai Žodynas Šeima
Tačiau šios reakcijos į stresą gali nepakakti, kad pagerėtų pacientų, sergančių santykiniu antinksčių nepakankamumu, raida. Vermes ir kt. Jie pranešė tik apie laikiną kortikotropinų lygio padidėjimą kritinės ligos metu, o kortizolio lygis išliko padidėjęs. Šis paradoksalus kortizolio ir kortikotropino lygio atsiribojimas pastebėtas ir kitomis streso sąlygomis.
Be alternatyvių kortizolio gamybos aktyvatorių, tokių kaip priešuždegiminiai citokinai, kitas kortizolio padidėjimo kartu su kortikotropinų slopinimu paaiškinimas galėtų būti mažesnis kortizolio irimas.
Pagrindiniai kortizolio klirenso keliai yra kepenys (per A žiedo reduktazes ) ir inkstai (per 2 tipo 11-hidroksiteroidų dehidrogenazę , kuris paverčia kortizolį kortizonu). Šį kortizolio skaidymą kompensuoja jo regeneracija iš kortizono kepenyse ir riebaliniame audinyje per 1 tipo 11-hidroksidosteroido dehidrogenazės (11-HSD1). Šių fermentų reguliavimas yra sudėtingas.
Kita vertus, kritiškai sergantiems pacientams didelis kraujyje cirkuliuojančių tulžies rūgščių kiekis gali stipriai slopinti kortizolį metabolizuojančių fermentų ekspresiją ir aktyvumą.
Autoriai teigia, kad kritinės ligos metu kortizolio metabolizmas sumažėja, prisidedant prie nuolatinės hiperkortizolemijos, kuri skatina neigiamus kortikotropino atsiliepimus.
Metodai
Norint įvertinti svarbiausius kortizolį metabolizuojančius fermentus, 158 pacientams intensyviosios terapijos skyriuje (ICU) buvo ištirti 5 jų metabolizmo aspektai, kurie buvo palyginti su 64 kontroliniais:
a) kortikotropino ir kortizolio dienos normos;
b) kortizolio klirensas plazmoje, metabolizmas ir gamyba deuteriu pažymėtų steroidinių hormonų, kaip atsekamųjų medžiagų, infuzijos metu;
c) plazmos klirensas 100 mg hidrokortizono;
d) kortizolio metabolitų kiekis šlapime ir
e) pasiuntinės RNR (mRNR) ir baltymų lygis kepenyse ir riebaliniame audinyje.
Rezultatai
Nustatyta, kad cirkuliuojančio kortizolio lygis pacientams, kuriems buvo leista į ICU, buvo didesnis nei kontrolinių grupių, o kortikotropinų kiekis buvo mažesnis. Pacientų organizme kortizolio gamyba padidėjo 83%, klirensas sumažėjo daugiau kaip 50% infuzuojant atsekamuosius vaistus ir taip pat suleidus 100 mg hidrokortizono.
Visi šie veiksniai rodo, kad kortizolio koncentracija plazmoje padidėja 3, 5 karto, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Kortizolio klirenso kitimas taip pat buvo susijęs su mažesniu kortizolio atsaku į kortikotropino stimuliaciją. Kortizolio metabolizmo sumažėjimas buvo susijęs su sumažėjusiu kortizolio inaktyvavimu kepenyse ir inkstuose, ką patvirtina kortizolio su šlapimu kiekis, kinetiniai atsekamosios medžiagos ir kepenų biopsijos mėginių įvertinimas.
Komentarai
Šiame tyrime padidėjęs kortizolio kiekis kritiškai sergantiems pacientams tik iš dalies paaiškintas 83% padidėjusia kortizolio gamyba, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Kadangi kortikotropino lygis pacientų grupėje buvo paradoksaliai žemas, įtariama, kad egzistuoja mechanizmai, kurie priklauso nuo pagumburio, hipofizės ir antinksčių ašies. Autoriai patikrino, ar kortizolio klirenso pasikeitimas prisidėjo prie hiperkortizolemijos - tokio efekto jau buvo pastebėta praėjusio amžiaus šeštajame dešimtmetyje atliktuose tyrimuose, prieš pradedant UTI.
Kortizolio klirenso sumažėjimą galima paaiškinti suprastėjusiais A žiedo reduktazių ir 11-HSD2 lygiais. Kitais atvejais, kai sumažėja kortizolio metabolizmas, pvz., Įgimtas 11? -HSD2 trūkumas, neigiami hipotalaminio-hipofizio ir antinksčių ašies atsiliepimai lemia kompensacinį reguliavimą žemiau kortizolio sekrecijos, esant mažesniam jų lygiui. kortikotropino ir antinksčių žievės atrofija. Padidėjęs kortizolio kiekis ir produkcija UTI gydomiems pacientams atspindi nuolatinius kortizolio sekrecijos stimulus.
Jei kortikotropinų kiekis yra žemas, paaiškinimas gali būti padidėjęs jautrumas kortikotropinui. Tačiau autoriai mano, kad kritinės ligos metu tai atrodo neįmanoma, atsižvelgiant į tai, kad kortizolio atsakas į kortikotropinų stimuliavimą nėra padidėjęs. Greičiausiai, jų teigimu, dalyvauja ir kitos medžiagos, tokios kaip neuropeptidai, katecholaminai ar citokinai, ypač todėl, kad citokinų kiekis buvo labai didelis ir teigiamai koreliavo su kortizolio gamyba.
Citokinų vaidmenį taip pat patvirtino išvados, kad tik pacientams, kuriems pasireiškė ryškus uždegimas, kortizolio gamybos lygis buvo didesnis nei kontroliniams, o kortizolio klirensas buvo slopinamas nepriklausomai nuo uždegimo būklės. Autoriai teigia, kad pacientams, kuriems sumažėjęs kortizolio klirensas, vis tiek reikia ištirti, ar antinksčių žievės atrofija yra susijusi su nuolatiniu kortikotropinų receptorių aktyvavimo sumažėjimu antinksčių žievės ląstelėse.
Tačiau jie pažymi, kad šis mechanizmas paaiškintų didelį antinksčių kraujagyslių nestabilumo dažnį chirurginiais pacientais, kuriems yra ilgalaikė kritinė liga “, ir tai patvirtina mūsų pastebėjimas, kad pacientai, kurie bent jau reaguoja į kortikotropino stimuliaciją, turėjo mažesnis kortizolio klirensas, nepaisant panašaus bazinio kortizolio lygio, palyginti su kitais pacientais “.
Nors kiekvienas atskiras tyrimas tai rodo, išvadų patvirtinimas naudojant įvairius metodus padeda daryti išvadas. Critis sergantiems pacientams padidėjo kortizolio išsiskyrimas su šlapimu, tačiau nepaisant padidėjusio kortizolio gaminimo, kortizolio metabolitų lygis buvo normalus arba žemas; Šis modelis visiškai skiriasi nuo Kušingo sindromo modelio.
Kritiškai sergantiems pacientams kortizolio metabolitų kiekis šlapime rodo mažesnį A žiedo reduktazių aktyvumą ir gryną praeinamumo iš kortizolio į kortizoną slopinimą. Šį aiškinimą patvirtino žemas mRNR ir baltymų kiekis bei mažas A žiedo reduktazių aktyvumas kepenų biopsijos mėginiuose.
Autoriai apgailestauja, kad neturėjo inkstų mėginių, kad galėtų įvertinti 11-HSD2 kiekį, tačiau kritiškai sergantiems pacientams stabilių izotopų tyrimas parodė, kad pakito kortizono gamyba, rodantis, kad 11-HSD2 aktyvumas yra slopinamas
Kita vertus, 11-HSD1 baltymo ir fermento aktyvumas biopsijos mėginiuose bei kortizolio D3 generavimas in vivo nepakito, todėl neįmanoma, kad pakitusi kortizolio regeneracija Kortizonas rodo tam tikrą pacientų vaidmenį. "Nors teoriškai kortizolį metabolizuojančių organų hipoperfuzija galėtų sumažinti kortizolio skilimą", sako autoriai, "šis veiksnys nepaaiškina mūsų išvadų.
Priešingai, yra žinoma, kad tulžies rūgštys yra konkurenciniai kortizolio metabolizuojančių fermentų transkripcijos inhibitoriai ir slopikliai. Šie stebėjimai pacientams ir gyvūnams, sergantiems cholestaze, paaiškina gliukokortikoidų metabolizmo slopinimą tulžies rūgštimis.
Neigiama koreliacija tarp A žiedo reduktazių ekspresijos ir aktyvumo bei cirkuliuojančios tulžies rūgšties lygio rodo, kad kritiškai sergantiems pacientams didelis tulžies rūgščių kiekis gali sumažinti kortizolio metabolizmą, hipotezę, kurią dar turi patvirtinti kiti tyrimai “.
Tarp savo tyrimo apribojimų tyrėjai mini:
Pirma, galėjo būti idealu dokumentuoti visus pokyčius vienoje pacientų grupėje, o tai nebuvo įmanoma iš dalies dėl etinių priežasčių. Tačiau jie teigia, kad buvo palygintos 5 pacientų grupės ir visų tyrimų rezultatai patvirtino jų hipotezę apie kortizolio skilimo sumažėjimą.
Antra, skrodimo metu buvo paimti biopsijos mėginiai, kurie galėjo sukelti klaidų. Tačiau, jų teigimu, sumažėjęs kortizolio klirensas buvo stebimas ir išgyvenusiems pacientams.
Šie radiniai turi klinikinių pasekmių.
"Mūsų duomenys rodo, kad žemas kortizolio atsakas į kortikotropinų stimuliavimą nebūtinai atspindi antinksčių nepakankamumą".
Hiperkortizolemijos buvimas kritinės ligos metu, atsirandantis dėl sumažėjusio kortizolio skilimo, „keičia mūsų žinias apie stresą“.
Mažesnis kortizolio inaktyvinimas gali būti svarbus ne tik norint padidinti jo cirkuliacijos lygį, bet ir sustiprinti kortizolio lygį ir aktyvumą gyvybiškai svarbiuose audiniuose, kurie ekspresuoja slopinamuosius fermentus. Tačiau praktiškai duomenys rodo, kad hidrokortizono „streso dozės“ (200 mg per parą), kurios naudojamos norint pakeisti kortizolio gamybą kritiškai sergantiems pacientams, kuriems įtariamas antinksčių nepakankamumas, yra minus 3 kartus didesnis.
Galiausiai jie sako: „Mūsų duomenys rodo, kad žemas kortizolio atsakas į kortikotropino stimuliavimą nebūtinai atspindi antinksčių nepakankamumą, nes kritiškai sergančių pacientų kortizolio gamyba nėra normali ir kortizolio klirenso slopinimas išlieka hiperkortizolemija. “Todėl mūsų rezultatai gali padėti paaiškinti, kodėl tyrimai, tiriantys kasdienio 200 mg hidrokortizono vartojimo poveikį sepsio pacientams (pagrįsti mažu kortizolio atsaku į kortikotropino stimuliaciją), davė prieštaringų rezultatų “.
Galiausiai autoriai daro išvadą, kad kritiškai sergantiems pacientams, patekusiems į ICU, nenormalus kortizolio kiekis kraujyje gali būti paaiškinamas jų metabolizmo sumažėjimu. Šie duomenys gali turėti įtakos antinksčių nepakankamumo diagnozei ir gydymui pacientams, patekusiems į ICU.
Šaltinis:
