Tirozino kinazės inhibitoriai yra vaistai, vartojami gydant vėžį. Šios grupės medžiagų veikimas pagrįstas tam tikro tipo fermentų - tirozino kinazių - blokavimu. Paskutinių 30 metų tyrimai parodė, kad šie fermentai rodo padidėjusį navikų pažeidimų aktyvumą. Tirozino kinazės inhibitoriai naudojami tikslinei terapijai prieš vėžines ląsteles.
Turinys
- Kas yra vėžio farmakoterapija?
- Kaip atsiranda neoplastiniai pokyčiai?
- Kokia tirozino kinazių funkcija?
- Koks yra tirozinkinazių funkcijos pažeidimo poveikis?
- Kaip veikia tirozino kinazės inhibitoriai?
- Nereceptorių tirozino kinazės inhibitoriai
- Receptorių tirozino kinazės inhibitoriai
- Tirozino kinazės inhibitorių šalutinis poveikis
Tirozino kinazės inhibitoriai (TKI) priklauso molekulių tikslinių ir vėžio gydymui vartojamų vaistų grupei. Kai jie naudojami kaip tikslinės terapijos dalis, jie veikia selektyviai ir suteikia žymiai mažiau šalutinių poveikių.
Kas yra vėžio farmakoterapija?
Pagrindinis neoplastinių pokyčių farmakologinio gydymo metodas yra chemoterapija. Dėl žalos vėžinės ląstelės gali neribotai dalytis. Jiems taip pat netaikoma natūralios ląstelių mirties programa ar apoptozė. Šios grupės vaistų veikimo mechanizmas pagrįstas ląstelių dalijimosi blokavimu ir jų mirties inicijavimu.
Pagrindinė chemoterapijos problema yra ta, kad citostatiniai vaistai yra toksiški tiek sergančioms, tiek sveikoms ląstelėms. Jie blokuoja ląstelių dalijimąsi visame kūne. Jie pažeidžia ypač tuos audinius, kuriuose susidaro didelis naujų ląstelių kiekis, pvz., Kaulų čiulpai. Šis mechanizmas yra atsakingas už sunkų chemoterapijos šalutinį poveikį.
Šiuo metu naujų vaistų nuo vėžio ieškoma daugiausia dėl medžiagų, kurios kuo labiau pakenks vėžinėms ląstelėms, o ne sunaikins sveikas. Dėl didžiulės pažangos molekulinės biologijos srityje tapo įmanoma sukurti vaistus, kurie veikia kitaip nei klasikiniai citostatikai. Šis naujas požiūris buvo vadinamas tiksline terapija.
Tikslinė terapija veikia blokuodama signalų, kurie skatina dalijimąsi vėžinėse ląstelėse, perdavimo būdą. Ji orientuota į specifinę informacijos perdavimo žalą, o ne į patį ląstelių dalijimąsi. Dėl šio požiūrio nauji vaistai yra selektyvesni prieš vėžines ląsteles nei klasikiniai citostatikai. Tokie preparatai yra tirozino kinazės inhibitoriai.
Kaip atsiranda neoplastiniai pokyčiai?
Vėžinės ląstelės atsiranda dėl mutacijos DNR, t. Y. Genetinės medžiagos, kurioje yra informacijos apie jų tinkamą funkcionavimą. Tačiau ne visa jo žala sukelia vėžį. Pokytis turi būti susijęs su informacija apie gyvenimo ciklą ir padalijimą. Sveikos ląstelės dalijasi, kai gauna signalą, kad to reikia. Jei jie yra pažeisti, jiems įvyksta apoptozė, ty užprogramuota mirtis. Vėžio ląstelės neturi šio reguliavimo, todėl išsiskiria iš kontrolės.
DNR mutacijos gali atsirasti savaime, savaime. Tačiau neoplastinius pokyčius dažniausiai lemia išorinis veiksnys. Tai gali būti cheminiai mutagenai, t. Y. Įvairūs toksinių medžiagų tipai, turintys įtakos genetinei medžiagai. Pavyzdžiui, tokių toksinų yra cigarečių dūmuose. Taip pat yra fizinių mutagenų. Šiai grupei priklauso įvairios rūšies radiacija, pvz., UV spinduliai.
Onkogeniniai virusai taip pat gali sukelti neoplastinius pokyčius. Taip yra dėl to, kaip jie dauginasi žmogaus ląstelėse. Virusai įneša savo genetinę medžiagą į mūsų DNR, sukeldami jos pokyčius. Tyrimai parodė, kad kartais šios modifikacijos tirozino kinazių sintezei. Tokio tipo pokyčiai sutrikdo kūno kontrolę ląstelių dalijimosi cikluose.
Kokia tirozino kinazių funkcija?
Tirozino kinazės yra fermentai, kurie veikia kaip reguliuojantys baltymai. Jie naudojami perduoti informaciją apie pagrindines ląstelės funkcijas, tokias kaip augimas, judėjimas ar dalijimasis. Dėl mutacijų pažeistos tirozino kinazės siunčia klaidingą informaciją, dėl kurios susidaro neoplastiniai pokyčiai.
Šiuos fermentus galima suskirstyti į dvi grupes: receptorių kinazės, esančios ant ląstelių membranų, ir citoplazminės kinazės, esančios ląstelės viduje. Receptoriniai baltymai, esantys membranose, gauna informaciją iš ląstelės išorės prie jų prisijungiančių cheminių molekulių pavidalu. Tokia informacija gali būti, pavyzdžiui, raginimas pradėti ląstelių dalijimąsi.
Viduląstelinės tirozino kinazės yra atsakingos už receptoriaus baltymų signalo perdavimą į ląstelę. Kinazių stimuliavimas sukelia baltymų kaskadą, kuri veda prie signalo perdavimo į ląstelės branduolį. Jei tai yra informacija apie ląstelių dalijimosi inicijavimą, ji bus pradėta po to, kai ją perduos citoplazminės kinazės, kurias anksčiau stimuliavo receptorių kinazės. Ši reguliavimo sistema užtikrina, kad visos sveikos kūno ląstelės veiktų sklandžiai.
Koks yra tirozinkinazių funkcijos pažeidimo poveikis?
Dėl mutacijos šis informacijos perdavimo ląstelėje būdas gali būti sutrikdytas. Mutantinės tirozino kinazės nuolat perduoda informaciją apie ląstelių dalijimosi inicijavimą. Jų nereguliuoja signalinės molekulės. Tai veda prie nekontroliuojamo ląstelių dauginimosi ir dėl to neoplastinių pokyčių susidarymo.
Įrodyta, kad daugelis piktybinių navikų, įskaitant leukemiją, padidina tirozino kinazių aktyvumą. Šių neoplastinių pažeidimų mutantiniai baltymai per intensyviai sugeria ir perduoda signalus. Dėl to sutrinka ląstelių procesai, tokie kaip dauginimasis ir užprogramuota mirtis.
Reguliavimo sutrikimas taip pat gali pasireikšti automatiškai sekreciniu fermentu. Dėl klaidos tirozino kinazė stimuliuoja savo aktyvatoriaus baltymo sintezę. Šis baltymas suaktyvina kinazę, kuri vėl stimuliuoja aktyvatoriaus sintezę. Tai sukuria savaime sustiprinančią reakcijos kilpą. Tokio tipo tirozino kinazių veikimo klaida pastebėta, be kitų, krūties, kiaušidžių, šlapimo pūslės ir smegenų vėžio atvejais.
Kaip veikia tirozino kinazės inhibitoriai?
Tirozino kinazės inhibitorių veikimo mechanizmas pagrįstas šių vaistų prisijungimu prie aktyvios fermento vietos. Taigi vaistas blokuoja tirozinkinazės aktyvaciją. Pasekmė yra ta, kad informacijos perdavimas branduoliui apie naujo padalijimo pradžią yra nutrauktas.
Tirozino kinazės inhibitoriai yra veiksmingi vaistai. Jie rodo selektyvumą prieš navikines ląsteles, todėl jie sukelia mažiau šalutinių poveikių nei klasikiniai citostatiniai vaistai. Šių vaistų pranašumas yra ir tai, kad dauguma jų yra žodžiu. Tai padidina priėmimo patogumą ir pašalina komplikacijas, susijusias su į veną. Jų naudojimo saugumas ir sinergetinis poveikis leidžia juos naudoti kartu su klasikiniais citostatikais.
Tirozino kinazės inhibitoriai dabar sėkmingai naudojami gydant vėžį. Naujų šios grupės vaistų tyrimai vis dar vykdomi. Daug tirozino kinazės inhibitorių yra kliniškai kuriami.
Tirozino kinazės inhibitoriai skirstomi į nereceptorius ir receptinius vaistus.
Nereceptorių tirozino kinazės inhibitoriai
Šios grupės vaistai yra ypač aktyvūs prieš lėtinės mieloidinės leukemijos ir ūminės limfocitinės leukemijos vėžines ląsteles. Ši terapinė grupė apima:
- imatinibas - pirmasis patvirtintas vaistas, blokuojantis tirozinkinazių aktyvumą. Jis naudojamas gydant leukemiją ir neveikiančius virškinimo trakto vėžius. Gydant imatinibu gaunama didelė remisijos procentinė dalis, o toksinis poveikis yra palyginti mažas. Didžiausia šio vaisto terapijos problema yra atsparumas. Jis gali išsivystyti gydymo metu, tačiau kai kuriems pacientams neoplastiniai pažeidimai taip pat gali būti atsparūs imatinibui. Tai taikoma 20-30% pacientų, kurie pirmą kartą pradeda gydymą
- dasatinibas - vartojamas lėtinei mieloidinei leukemijai gydyti esant atsparumui imatinibui
- nilotinibas - taip pat naudojamas atsparumui imatinibui
Receptorių tirozino kinazės inhibitoriai
Šiai vaistų grupei priklauso receptorių kinazių inhibitoriai, esantys ant ląstelių membranų paviršiaus. Priklausomai nuo receptoriaus, kurį veikia inhibitorius, tipo, jį galima suskirstyti į tris tipus:
Epidermio augimo faktoriaus receptorių inhibitoriai naudojami gydant piktybinius navikus, pvz., Kolorektalinį, gimdos kaklelio, plaučių ir prostatos vėžį.
Į šią kategoriją įeina:
- gefitinibas
- erlotinibas
- lapatinibas
Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptoriai blokuoja naujų kraujagyslių susidarymą esant navikų pažeidimams. Beveik visi navikiniai navikai išskiria kraujagyslių endotelio augimo faktorių, reaguodami į deguonies trūkumą. Tai stimuliuoja kraujagyslių susidarymą neoplastinėje srityje. Tai leidžia auglį prisotinti deguonimi ir toliau jį padidinti. Naudojant atitinkamų tirozino kinazių inhibitorius, šį procesą galima blokuoti. Ši narkotikų grupė apima:
- semeksinibas
- vatalanibas
- sunitinibas
- sorafenibas
Trombocitų augimo faktoriaus receptorių inhibitoriai naudojami mieloidinei leukemijai, glioblastomai ir daugeliui kitų vėžio ligų gydyti. Jie taip pat naudojami kaip imunosupresantai sergant reumatoidiniu artritu. Į šią grupę įeina:
tandutinibas
leflunomidas
Tirozino kinazės inhibitorių šalutinis poveikis
Šių vaistų šalutinis poveikis pastebimas daugiau kaip 70% pacientų. Laimei, jie būna vidutinio ar lengvo intensyvumo. Intersticinė pneumonija yra rimta gydymo komplikacija, tačiau ji pasitaiko labai retai.
Dažniausi šalutiniai poveikiai:
- viduriavimas
- odos pokyčiai
- silpnumas
- kepenų funkcijos sutrikimas
Literatūra
- Płużański A, Piorek A. Tirozinkinazės inhibitorių šalutinis poveikis - valdymo gairės. „Oncol Clin Practice 2016“; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. tiesioginė prieiga
- Tirozino kinazės inhibitoriai gydant priešvėžinę terapiją - Tirozino kinazės inhibitoriai gydant priešvėžinę terapiją, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, prieiga internetu
- Tirozino kinazės - naujas priešvėžinės terapijos tikslas, Ireneuszas Majsterekas, Dariuszas Pytelis, Januszas Błasiakas, „Postępy Biochemii“, tiesioginė prieiga
Skaitykite daugiau šio autoriaus straipsnių
