Lėtinė mieloidinė leukemija: priežastys, simptomai, gydymas, prognozė

Lėtinė mieloidinė leukemija (LML) yra lėtinė neoplastinė kraujodaros sistemos liga. Kokios yra lėtinės leukocitinės leukemijos priežastys ir simptomai? Kaip vyksta gydymas? O kokia prognozė?

Lėtinė mieloidinė leukemija (LML) mielozė leukaemica chronica) sudaro apie 15 procentų visų leukemijų.

Suaugusieji ja serga daug dažniau, o vaikams tai diagnozuojama itin retai.

Didžiausias dažnis yra nuo 45 iki 55 metų, vyrai serga lėtine mieloidine leukemija šiek tiek dažniau nei moterys (1,3: 1). Tai piktybinis navikas, kuris populiacijoje pasitaiko maždaug 1-2 / 100 000 žmonių per metus.

Tipiškas jo bruožas yra daugiakanalės kaulų čiulpų kamieninės ląstelės kloninis, patologinis augimas, kuris, veikiamas augimo faktorių, virsta granulocitinės sistemos ląstelėmis, t. Y. Leukocitais (baltaisiais kraujo kūneliais).

Verta paminėti, kad LML pacientų per daug pagaminami granulocitai yra funkciškai efektyvūs ir palaiko savo funkcijas.

Lėtinė mieloidinė leukemija: LML rizikos veiksniai

Žinomi lėtinės mieloidinės leukemijos rizikos veiksniai yra jonizuojančiosios spinduliuotės ir benzeno poveikis. Tačiau dažniausiai etiologija nežinoma.

Lėtinė mieloidinė leukemija: priežastys

90–94 procentų žmonių, kenčiančių nuo LML, genome aptinkama Filadelfijos chromosoma (Ph chromosoma), kuri yra translokacijos tarp 9 ir 22, t (9,22) chromosomų rezultatas.

Atlikus genetinius tyrimus, galima nustatyti sintezės geno - BCR-Abl1 onkogeno - buvimą, kuris yra šios mutacijos rezultatas.

Nenormalus genas sukelia defektinio baltymo, turinčio tirozino kinazės aktyvumą, sintezę. Fiziologiškai jis vaidina svarbų vaidmenį, kai ląstelės suvokia impulsus, skatinančius kaulų čiulpų ląstelių dalijimąsi, apoptozę, diferenciaciją ir brendimą.

Dėl mutacijos atsirandantis bcr-abl baltymas turi pastovų tirozino kinazės aktyvumą, dėl kurio padidėja ir nekontroliuojamas mieloidinių kamieninių ląstelių klonas.

Lėtinė mieloidinė leukemija: klinikinės formos

Yra dvi lėtinės mieloidinės leukemijos formos. Padalijimas yra glaudžiai susijęs su Filadelfijos chromosomos buvimu pacientų genome ir jos nebuvimu.

Apie 90-94% pacientų kenčia nuo tipiškos LML formos, kurioje aprašoma Filadelfijos chromosoma, o 5% pacientų, sergančių netipine LML, jos nėra.

Šių pacientų prognozė blogesnė, nes jie atsparūs standartiniam farmakologiniam gydymui.

Lėtinė mieloidinė leukemija: simptomai

Ankstyvosiose lėtinės mieloidinės leukemijos stadijose būdingų vėžio simptomų nėra. Didžioji dauguma pacientų jaučiasi gerai, turi sveiką apetitą ir palaiko pastovų kūno svorį.

Ši liga gali būti įtariama šiame pakilimo etape tik remiantis laboratorinių bendrojo kraujo tyrimo (morfologijos) pokyčiais, todėl taip svarbu reguliariai atlikti profilaktinius patikrinimus.

Net 50% atvejų liga nustatoma atliekant įprastus patikrinimus, kuriuos paskiria bendrosios praktikos gydytojas.

Vėlesnėse lėtinės mieloidinės leukemijos stadijose pacientai pradeda patirti mažiau tipiškų negalavimų, kurie dažnai yra nepakankamai įvertinti, pavyzdžiui:

• nuovargis
• svorio metimas
• per didelis prakaitavimas
• žemo laipsnio karščiavimas
• kaulų skausmas
• pilvo skausmas
• perštėjimas kairiajame hipochondrijoje

Tokiu atveju turėtumėte skubiai apsilankyti pas savo šeimos gydytoją, kuris turėtų pasikalbėti su pacientu, jį apžiūrėti ir, jei jis mano, kad tai būtina, užsisakyti laboratorinius tyrimus.

Žmones, kenčiančius nuo kraujodaros ligų, gydo specialistas hematologas, pas kurį turėtumėte pasiimti savo šeimos gydytojo siuntimą.

Simptomai, kuriuos pacientai rodo vėlesnėje ligos stadijoje, yra šie:

• netyčinis svorio kritimas per gana trumpą laiką (dėl pagreitėjusios medžiagų apykaitos)
• apetito stoka
• lėtinis nuovargis, silpnumas, mieguistumas, lengvas nuovargis, sumažėjusi fizinio krūvio tolerancija
• per didelis prakaitavimas
• karščiavimas ir žemo laipsnio karščiavimas be aiškios priežasties
• pasikartojančios infekcijos
• hepatomegalija, t. y. kepenų padidėjimas, kuris yra apčiuopiamas atliekant pilvo tyrimą, kurį atliko gydytojas dešinėje hipochondrio projekcijoje.
• splenomegalija, t. y. blužnies padidėjimas, kuris yra apčiuopiamas atliekant pilvo tyrimą, kurį atlieka gydytojas kairės hipochondrijos projekcijoje. Gali sukelti dygliuotus skausmus kairiajame epigastriniame regione. Lėtinės mieloidinės leukemijos metu blužnis gali pasiekti labai didelius matmenis ir netgi pasiekti gaktos simfizę (fiziologiškai ji yra po kairiąja hipochondriumu, apčiuopiama apčiuopos metu).

Lėtinė mieloidinė leukemija: diagnozė

Laboratoriniai tyrimai

Tarp tipiškų lėtinės mieloidinės leukemijos požymių, kurie aprašyti laboratorinių tyrimų rezultatuose
priklausyti:

• Leukocitozė

Būdingas lėtinės mieloidinės leukemijos bruožas, į kurį gavus bendro kraujo tyrimo (viso kraujo tyrimo) rezultatus iškart atkreipiamas gydytojo dėmesys, yra didelė leukocitozė, t. Y. Padidėjęs leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių) kiekis periferiniame kraujyje.

Fiziologiškai leukocitų skaičius turėtų būti 4,0-10,8x109 / l (4,0-10,8 tūkstančiai / µl), tuo tarpu žmonėms, sergantiems LML, baltųjų kraujo kūnelių skaičius paprastai svyruoja nuo 20-50x109 / l (20-50 tūkst. / µl).

Verta paminėti, kad LML yra leukemija, turinti daugiausia leukocitų (net daugiau kaip 500 000 / µl)!

Gavęs tokius tyrimų rezultatus, šeimos gydytojas turėtų nedelsdamas nukreipti pacientą skubiai pasikonsultuoti su specialistu hematologu ir paskirti bendrą kraujo tyrimą, pratęsiant išsamią atskirų leukocitų frakcijų skaičiaus analizę (kraujo tyrimas tepinėliu).

Tipiškas LML požymis yra padidėjęs dviejų leukocitų frakcijų - bazofilų (bazofilija) ir eozinofilų (eozinofilija) - kiekis.

Pacientams, kurių baltųjų kraujo ląstelių ir (arba) trombocitų skaičius yra labai didelis, gali atsirasti su leukostaze susijusių ir leukemijos emboliją formuojančių simptomų, tokių kaip insultas, širdies priepuolis, regos sutrikimai ir venų trombozė.

• Mieloblastų buvimas periferiniame kraujyje

Fiziologiškai sprogimo ląstelės yra tik kaulų čiulpuose, o periferiniame kraujyje jos nėra aprašytos.

Mieloblastų procentas yra vienas iš kriterijų, apibrėžiančių ligos progresavimo stadiją. Nuo 10 iki 19% mieloblastų yra ligos pagreičio fazė, o> 20% informuoja gydytoją apie sprogimo krizę.

• Mažakraujystė

Normalus, padidėjęs ar sumažėjęs trombocitų skaičius, atsižvelgiant į ligos stadiją.

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija kraujo serume - dėl padidėjusio ląstelių metabolizmo proliferacinės ligos metu.

• Padidėjęs laktato dehidrogenazės (LDH) kiekis

Tai atsiranda dėl padidėjusios ląstelių apykaitos proliferacinės ligos metu.

Gerokai sumažėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas leukocituose (būdingas LML požymis, sergant kitomis mieloproliferacinėmis ligomis šio fermento aktyvumas padidėja).

• Kaulų čiulpų fibrozė

Tai atsitinka vėlesnėje, pažengusioje ligos stadijoje.

Kaulų čiulpų tyrimas

Norėdami nustatyti diagnozę, gydytojas nurodo histopatologinį kaulų čiulpų tyrimą. Norint surinkti kaulų čiulpus tyrimui, reikia atlikti smulkių adatų aspiracinę biopsiją arba perkutaninę kaulų čiulpų biopsiją, t.

• BAC (smulkių adatų aspiracijos biopsija) apima kaulų čiulpų surinkimą naudojant specializuotą adatą su švirkštu.
• Perkutaninė kaulų čiulpų biopsija apima kaulo fragmento paėmimą kartu su kaulų čiulpais stora, aštria adata po išankstinės odos anestezijos.

Dažniausiai kaulų čiulpai surenkami iš vieno iš klubakaulio kaulų (jie suformuoja dubenį kartu su gaktos, išemio ir kryžkaulio kaulais), o tiksliau - iš užpakalinės viršutinės klubinės stuburo dalies ir krūtinkaulio.

Pasirinktas metodas yra smulkių adatų kaulų čiulpų aspiracija, tačiau kai kuriais atvejais šis metodas nepateikia medžiagos tyrimams dėl kaulų čiulpų fibrozės.

Tokiu atveju reikia atlikti perkutaninę kaulų čiulpų biopsiją.

Pacientų, sergančių lėtine mieloidine leukemija, kaulų čiulpų tyrimo rezultatai rodo kaulų čiulpų turtingą ląstelių vaizdą, kuriame vyrauja granulocitinė sistema ir padidėjęs granulocitopoetinių pirmtakų kiekis („kairysis poslinkis“, t. Y. Jaunesnių mieloidinės giminės formų atsiradimas kraujyje).

Smulkia adata aspiracinę biopsiją atlikti būtina dėl poreikio įvertinti sprogimų procentą, kuris leidžia nustatyti neoplastinės ligos stadiją, taip pat atlikti citogenetinį tyrimą, kurio metu įvertinamas kaulų čiulpų ląstelių kariotipas.

Citogenetiniai ir biomolekuliniai tyrimai

Citogenetiniai (kaulų čiulpų medžiaga) ir biomolekuliniai (periferinio kraujo medžiaga) tyrimai, atlikti žmonėms, kenčiantiems nuo lėtinės mieloidinės leukemijos, laikomi „auksiniu standartu“ diagnozuojant ir stebint gydymą.

Tai rodo Filadelfijos chromosomos ir sintezės geno BCR-Abl1 onkogeno buvimą, kuris yra t mutacijos rezultatas (9,22).

Tai labai svarbu ne tik nustatant vėžio diagnozę, gydymo metodą ir jo prognozę, bet ir stebint atsaką į terapiją.

Lėtinės mieloidinės leukemijos gydymas prižiūrimas skaičiuojant ląstelių, kuriose yra Filadelfijos chromosoma, skaičių.

Visiškas citogenetinis atsakas į gydymą laikomas būsena, kai bandomoje medžiagoje nerandama Ph + ląstelių, ir dalinis citogenetinis atsakas - kai Ph + ląstelių skaičius svyruoja tarp 1 ir 35%.

Lėtinė mieloidinė leukemija: tipinės formos klinikinės fazės

Lėtinė mieloidinė leukemija turi trijų fazių eigą. Yra 3 ligos progresavimo etapai:

1. lėtinė fazė (stabilus lėtinis laikotarpis)
   Šiame etape liga paprastai būna slapta, be jokių tipiškų klinikinių simptomų. Pacientai gali pastebėti nuovargį, naktinį prakaitavimą ar sumažėjusį fizinio krūvio toleravimą. Šiame neoplastinės ligos progresavimo etape diagnozuojama 85% pacientų, o tai yra palanki prognozė. Tai trunka vidutiniškai 3-5 metus.
2. pagreičio fazė (pagreičio laikotarpis)
   Šis ligos laikotarpis diagnozuojamas, kai mieloblastų procentas periferiniame kraujyje pagal PSO yra nuo 10 iki 19%. Pacientams pasireiškia pirmieji klinikiniai navikų ligos simptomai, tokie kaip blužnies padidėjimas, karščiavimas, leukocitozė, anemija ir trombocitopenija. Vidutinis pacientų išgyvenamumas šioje ligos fazėje yra 1-2 metai.
3. blastinė fazė (rafas, blastinė krizė)
   Trečiajai ligos stadijai būdingas> 20% mieloblastų ir promielocitų procentas periferiniame kraujyje (anksčiau naudotas kriterijus buvo> 30%). Sprogimo krizės eiga yra sunki, panaši į ūminę leukemiją, kuriai būdingas atsparumas gydymui, bloga prognozė ir dažniausiai mirtina. Vidutinis pacientų išgyvenamumas yra 3-6 mėnesiai. Remiantis literatūra, rūkymas žymiai pagreitina žmonių, sergančių lėtine mieloidine leukemija, sprogimą!

PAGALĖJIMO Fazės IR LENGVOSIOS LEONONOMOS PASKIRSTYMO PASKIRSTYMO KRITERIJAI PASAULIO SVEIKATOS ORGANIZACIJOS (PSO)

Pagreitinimo fazės kriterijai (buvimas> = 1 simptomas)

• Periferinio kraujo ar kaulų čiulpų sprogimai 10–19 proc.
• bazofilija> = 20%
• trombocitopenija <100 000 / µl
• trombocitemija> 1mn / µl (atsparus gydymui)
• kloninė citogenetinė raida (papildomos chromosomų aberacijos)
• blužnies padidėjimas arba leukocitozė, atspari gydymui

BLASTINĖS PRAUDIMO KRITERIJAI (buvimas> = 1 simptomas)

• sprogimo procentas> = 20%
• infiltruojasi ekstramedulinė leukemija

ELN (European Leukemia Net) pagreitinimo etapo ir chroniškos leukemijos sprogimo diagnozės kriterijai

Pagreitinimo etapų kriterijai

• 15–29% blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose
• 30% blastų ir promielocitų kraujyje ar kaulų čiulpuose, bet <30% vien tik blastų
• bazofilų procentas periferiniame kraujyje ar kaulų čiulpuose> = 20%
• ilgalaikė trombocitopenija <100G / l, nesusijusi su terapija
• kloninės evoliucijos atsiradimas Ph (+) ląstelėse

BLASTINĖS ETAPO KRITERIJAI

• sprogimai sudaro> = 30% periferinio kraujo leukocitų arba čiulpų branduolių ląstelių
• ekstramedulinis sprogimo platinimas

LIGOJANČIO PILIO LEATERIZMO PAGALĖJŲ PROGRESIJOS RIZIKOS ĮVERTINIMAS

Lėtinės mieloidinės leukemijos progresavimo rizika vertinama naudojant Hasfordo formulę, kurioje atsižvelgiama į paciento amžių, blužnies dydį žemiau šonkaulio lanko, bazofilų (bazofilų) procentą, eozinofilų procentą ir trombocitų skaičių. Remiantis rezultatais, išskiriamos trys pacientų grupės: maža, vidutinė ir didelė ligos progresavimo rizika.

Lėtinė mieloidinė leukemija: gydymas

Yra keli lėtinės mieloidinės leukemijos gydymo metodai, specialistas hematologas nusprendžia, koks gydymo režimas yra tinkamas pacientui, atsižvelgdamas į jo amžių, sveikatos būklę, rizikos indeksą ir vaistų prieinamumą. Terapijos tikslas - užbaigti gydymą arba pasiekti kuo ilgesnį išgyvenimą.

• Kaulų čiulpų transplantacija

Dažniausiai alogeninė kaulų čiulpų transplantacija atliekama po mieloabliacinio gydymo. Tai vienintelis terapijos metodas, suteikiantis pacientui galimybę visiškai pasveikti.

Gavėjai persodinami kaulų čiulpais, paimtais iš tos pačios rūšies donoro, dažniausiai iš šeimos ir giminaičių. Jei nėra giminaičių, galinčių paaukoti kaulų čiulpus transplantacijai, galima persodinti ir iš nesusijusių žmonių, deja, tokį donorą sunku rasti.

Sąlyga norint gauti alogeninę kaulų čiulpų transplantaciją yra paciento amžius iki 55–60 metų. amžiaus.

Literatūroje buvo pranešta, kad geriausi rezultatai gydant lėtinę mieloidinę leukemiją gaunami, kai kaulų čiulpų transplantacija atliekama pirmaisiais ligos metais, pirmojoje lėtinėje fazėje, o donoras yra paciento brolis ar sesuo pagal pagrindinį histosuderinamumo kompleksą HLA (žmogaus leukocitų antigenai). .

Šis gydymo metodas laikomas naudingiausiu pacientams, kai naudojamas ankstyvose LML stadijose.

Apskaičiuota, kad išgydymo tikimybė yra 40–70%, kai kaulų čiulpų transplantacija atliekama lėtinės ligos fazės metu, 10–30% pagreičio fazėje ir mažiau nei 10% per sprogimo fazę (tada ją slegia didelė mirties rizika).

Verta paminėti, kad kaulų čiulpų transplantacija yra apsunkinta daugybe komplikacijų, iš kurių praktikoje dažniausiai pasitaiko transplantato ir šeimininko liga (GvHD).

Tai yra pagrindinė šiuo metodu gydomų žmonių mirties priežastis. Įrodyta, kad ūminio GvHD tikimybė pacientams po kaulų čiulpų transplantacijos yra 47%, o lėtiniams - 52%.

• Farmakoterapija

Imatinibas (tirozino kinazės blokatorius)

Tai yra pasirinktas vaistas pacientams, kuriems kaulų čiulpų transplantacija neįmanoma dėl įvairių priežasčių.

Alfa interferonas

Tai vaistas, vartojamas pacientams, kuriems yra būdinga lėtinės mieloidinės leukemijos forma. Įrodyta, kad 30% pacientų tai sukelia ilgalaikį, didelį citogenetinį atsaką ir pailgina pacientų gyvenimą vidutiniškai 20 mėnesių, palyginti su gydymu hidroksikarbamidu. Jis dažnai vartojamas kartu su citarabinu ar hidroksiurea.

Hidroksikarbamidas (hidroksikarbamidas)

Farmacinė medžiaga, naudojama pradiniame lėtinės mieloidinės leukemijos gydymo etape, siekiant sumažinti leukemijos ląstelių masę, taip pat simptominiam ir paliatyviam gydymui.Jis taip pat vartojamas, kai pacientas dėl sveikatos, amžiaus ar gretutinių ligų negali persodinti kaulų čiulpų ir po gydymo alfa interferonu ir imatinu klinikinio pagerėjimo nepasiekė.

• Leukeferezė

Leukaferezė yra būdas nedelsiant sumažinti leukocitų skaičių periferiniame kraujyje, naudojant profesionalius išcentrinius ląstelių separatorius.

Šis gydymas atliekamas tik specializuotuose centruose, kuriuose yra reikalinga įranga. Jį sudaro dvi intraveninės punkcijos abiejose alkūnėse, prieš tai dezinfekavus injekcijos vietas.

Periferinis visas kraujas surenkamas iš vienos viršutinės galūnės venos į separatorių, kur baltieji kraujo kūneliai atskiriami nuo kitų kraujo ir plazmos morfotinių elementų.

Procedūros pabaigoje per didelio leukocitų kiekio išeikvotas kraujas, pradūrus kitą viršutinę galūnę, grįžta į kraują.

Šis metodas naudojamas tik išimtinėmis situacijomis, kai gydytojas nori išvengti specializuoto farmakologinio gydymo, pvz., Nėštumo metu, ir esant labai didelei leukocitozei, kuri kelia leukemijos embolijos riziką.

Tačiau ši procedūra yra brangi ir techniškai sudėtinga, todėl praktikoje naudojama retai.

Lėtinė mieloidinė leukemija: remisijos įvertinimas ir stebėjimas

Ne tik terapijos metu, bet ir baigus gydymą, labai svarbu nuolat palaikyti ryšį su terapiją gydančiu hematologu ir atlikti paskirtus tolesnius tyrimus.

Tai apima kraujo tyrimus, biocheminius tyrimus (siekiant įvertinti galimą toksiškumą ir poveikį kepenims), kaulų čiulpų citologinius ir citogenetinius tyrimus bei BCR / ABL stenogramos kiekio molekulinius tyrimus.

Molekulinė remisija vertinama pirmaisiais gydymo metais kas 3 mėnesius, o paskesniais metais - kas 6 mėnesius, kol pacientas vis dar remisija.

Lėtinė mieloidinė leukemija: diferenciacija

Lėtinę mieloidinę leukemiją reikia atskirti nuo kitų mieloproliferacinių navikų formų, pasireiškiančių kaulų čiulpų fibroze, leukeminėmis reakcijomis, taip pat lėtine neutrofiline leukemija ir lėtine mielomonocitine leukemija. Tačiau šiose ligos būsenose Filadelfijos chromosomos nėra!

Lėtinė mieloidinė leukemija: prognozė

Vidutinis žmonių, sergančių lėtine mieloidine leukemija, išgyvenamumas yra maždaug 3-6 metai. Po kaulų čiulpų transplantacijos 10 metų išgyvenamumas pastebimas maždaug 55% pacientų.

30% pacientų, kuriems buvo taikoma tik farmakologinė chemoterapija, gyvena praėjus 5 metams po gydymo pabaigos (vidutinis hidroksikarbamidu gydytų pacientų išgyvenimo laikas yra 3-4 metai).

Visiškai pasveikti galima tik persodinus alogenines kaulų čiulpus. Labai svarbu neoplastinę ligą diagnozuoti ankstyvoje stadijoje ir operatyviai pradėti gydymą specializuotame centre.