Xalkori

Veiksmas

Selektyvus mažos molekulės ALK tirozino kinazės receptoriaus (RTK) ir jo onkogeninių variantų (t. Y. ALK suliejimas ir pasirinktos ALK mutacijos) inhibitorius ir hepatocitų augimo faktoriaus receptoriaus RTK inhibitorius. Biocheminiuose tyrimuose krizotinibas turi nuo koncentracijos priklausomą ALK ir c-Met kinazės slopinimą, o ląstelių tyrimuose slopina fosforilinimą ir nuo kinazės priklausomus moduliuojamus fenotipus. Krizotinibas pasižymėjo stipriu ir selektyviu augimą slopinančiu aktyvumu ir sukėlė apoptozę naviko ląstelių linijose, paveiktose ALK sintezės tipo įvykių (įskaitant EML4-ALK ir NPM-ALK) arba ALK arba MET geno lokuso amplifikacija. Krizotinibas parodė priešvėžinį veiksmingumą, įskaitant reikšmingą citoredukcinį priešnavikinį aktyvumą pelėms po ksenotransplantato navikų, ekspresuojančių ALK sulietus baltymus. Krizotinibo priešnavikinis veiksmingumas priklausė nuo dozės ir buvo susijęs su farmakodinaminiu ALK sintezės baltymų (įskaitant EML4-ALK ir NPM-ALK) fosforilinimo slopinimu navikuose in vivo. Išgėrus vieną dozę nevalgius, krizotinibo absorbcija pasiekia didžiausią koncentraciją per 4–6 valandas. Vartojant du kartus per parą, pusiausvyrinė būsena pasiekiama per 15 dienų. Apskaičiuota, kad suvartojus vienkartinę 250 mg dozę, absoliutus krizotinibo biologinis prieinamumas yra 43%. Su plazmos baltymais jungiasi 91%. Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 / 5 buvo pagrindiniai fermentai, dalyvaujantys metaboliniame klizotinibo klirense. Pagrindiniai metabolizmo būdai žmonėms buvo piperidino žiedo oksidacija iki krizotinibo laktamo ir O-dealkilinimas, po kurio sekė O-dealkilintų metabolitų konjugacija. T0,5 yra 42 valandos. 53% ir 2,3% paskirtos krizotinibo dozės nepakito išmatose ir šlapime.

Dozavimas

Žodžiu. Kvalifikuojant pacientus gydytis, reikia atlikti tikslų ir patvirtintą ALK ar ROS1 testą. ALK teigiamo arba ROS1 teigiamo NSCLC vertinimas turėtų būti atliekamas laboratorijose, turinčiose patvirtintą patirtį atliekant tokiuose bandymuose naudojamas specializuotas technologijas. Suaugusieji: 250 mg du kartus per parą, gydymas turi būti tęsiamas tol, kol liga progresuoja arba atsiranda nepriimtinas toksiškumas. Kai kuriems pacientams objektyviai progresavus, galima apsvarstyti galimybę pratęsti gydymą, tačiau papildomos naudos neįrodyta. Praleidus dozę, vaistą reikia vartoti kuo greičiau, nebent iki kitos dozės būtų mažiau nei 6 valandos. Dozės koregavimas. Atsižvelgiant į asmens saugumą ir toleravimą, gali tekti nutraukti vaisto vartojimą ir (arba) sumažinti dozę. Kai reikia mažinti dozę, dozę reikia sumažinti iki 200 mg du kartus per parą. Jei reikia toliau mažinti dozę, atsižvelgiant į individualų saugumą ir toleravimą, ją galima koreguoti iki 250 mg vieną kartą per parą. Esant nepageidaujamoms hematologinėms reakcijoms (išskyrus limfopeniją): 3 laipsnio - vaisto vartojimą reikia nutraukti iki ≤2 laipsnio, tada vėl vartoti pagal tą pačią dozavimo schemą; 4 laipsnis - nutraukite gydymą iki ≤2 laipsnio, tada grįžkite prie 200 mg du kartus per parą, o atkryčio atveju - iki ≤2 laipsnio, tada grįžkite prie 250 mg vieną kartą per parą, tada visam laikui nutraukite gydymą ≤2 laipsniu. 4 laipsnio pasikartojimas: Jei nėra hematologinio toksiškumo: 3 ar 4 laipsnio ALT arba ASAT padidėjimas, kai bendras bilirubino padidėjimas yra ≤1 laipsnio. - Nutraukite gydymą iki ≤1 laipsnio. arba pradinę, tada grįžkite prie 200 mg du kartus per parą; 2, 3 ar 4 laipsnio ALT ar AST padidėjimas kartu su tuo pačiu 2, 3 ar 4 laipsnio bendru bilirubino kiekio padidėjimu (nesant cholestazės ar hemolizės) - visam laikui nutraukti gydymą; bet kokio laipsnio pneumonija (nesusijusi su NSCLC progresavimu, kita plaučių liga, infekcija ar radiacijos poveikiu) - jei įtariama, nutraukite vaisto vartojimą ir, jei diagnozuojama, visam laikui nutraukite gydymą; 3 laipsnio QTc pailgėjimas - nutraukite gydymą iki ≤1 laipsnio, tada grįžkite prie 200 mg du kartus per parą; 4 laipsnio QTc pailgėjimas - visam laikui nutraukite gydymą; 2 ar 3 laipsnio bradikardija - nutraukite, kol laipsnis ≤ 1 arba širdies susitraukimų dažnis yra 60 ar didesnis, įvertinkite kartu vartojamus bradikardijos preparatus, taip pat antihipertenzinius vaistus, jei bradikardija buvo sukelta ir nutraukta, arba pakeista dozė atnaujinkite anksčiau naudotą krizotinibo dozę, kai laipsnis ≤ 1 arba širdies susitraukimų dažnis 60 ar didesnis, ir jei nenustatyta bradikardijos priežastis, arba jei bradikardija nebuvo nutraukta arba dozė buvo pakeista, atnaujintas krizotinibo vartojimas buvo sumažintas. dozę pasiekus ≤ 1 laipsnį arba 60 ar didesnį širdies ritmą; 4 laipsnio bradikardija - visam laikui nutraukite gydymą, jei nenustatyta bradikardijos priežastis, kuris iš kartu vartojamų vaistų; Jei nustatoma pagrindinė bradikardijos priežastis ir jos dozė nutraukiama arba keičiama dozė, gydymą atnaujinkite 250 mg vieną kartą per parą pasiekus ≤ 1 laipsnį arba esant 60 ar didesniam širdies ritmui, dažnai stebint; 4 laipsnio akių sutrikimai (regos praradimas) - nutraukite gydymą. Specialios pacientų grupės. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, ar senyviems žmonėms pradinės krizotinibo dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė dozė yra 200 mg du kartus per parą. Pacientams, kuriems yra labai sutrikusi kepenų funkcija, rekomenduojama pradinė dozė yra 250 mg vieną kartą per parą. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kuriems nereikia peritoninės dializės ar hemodializės, pradinę geriamojo krizotinibo dozę reikia sumažinti iki 250 mg vieną kartą per parą. Po mažiausiai 4 savaičių gydymo dozė gali būti padidinta iki 200 mg du kartus per parą, atsižvelgiant į individualų saugumą ir toleravimą. Vaistas gali būti vartojamas su maistu arba be jo. Dangteliai. netraiškyti, netirpinti ar atidaryti.

Indikacijos

Pirmojo pasirinkimo gydymas nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (ALK teigiamas) suaugusiems pacientams, turintiems teigiamą ALK (ALK teigiamas NSCLC) (anaplastinės limfomos kinazės geno pertvarkymai).Suaugusių pacientų, anksčiau gydytiems ALK teigiamo laipsnio nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, gydymas. ROS1 teigiamo progresavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas suaugusiesiems.

Atsargumo priemonės

Klinikinių tyrimų metu mažiau nei 1% pacientų buvo pranešta apie vaisto sukeltą hepatotoksiškumą, dėl kurio mirė, taip pat kartu nustatytas ALT padidėjimas daugiau nei 3 x VNR (viršutinė normos riba) ir bendras bilirubino kiekis padidėjo daugiau kaip 2 x VNR, nepadidėjus. šarminės fosfatazės aktyvumas. 3 ir 4 laipsnio laboratorinių parametrų padidėjimas paprastai buvo besimptomis ir išnyko nutraukus vaisto vartojimą. Transaminazių aktyvumas paprastai padidėjo per pirmuosius 2 gydymo mėnesius. Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, vartoti atsargiai. Pirmus 2 gydymo mėnesius reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus, įskaitant ALT, ASAT ir bendro bilirubino kiekio matavimus du kartus per mėnesį, o vėliau - kas mėnesį ir, kaip kliniškai nurodyta, dažniau atliekant 2 laipsnio pakilimo tyrimus. 3 ir 4 Klinikinių tyrimų metu 1% pacientų 1% pacientų pasireiškė sunki, gyvybei pavojinga ar mirtina pneumonija. Pacientus reikia stebėti, ar neatsiranda kvėpavimo sistemos simptomų, galinčių sukelti pneumoniją. Įtariant plaučių uždegimą, gydymą reikia nutraukti. Turėtų būti atmestos kitos plaučių uždegimo priežastys ir gydymas visam laikui nutraukiamas pacientams, sergantiems su gydymu susijusia pneumonija. Be to, pastebėtas QTc intervalo pailgėjimas, dėl kurio gali padidėti skilvelių tachiaritmijos (pvz., Torsade de pointes) ar staigios mirties rizika. QTc pailgėjimo rizika gali būti didesnė pacientams, kartu vartojantiems antiaritminius vaistus, ir pacientams, sergantiems pagrindine širdies liga, bradikardija ar elektrolitų sutrikimais (pvz., Dėl viduriavimo ir vėmimo); Šiems pacientams reikia būti atsargiems, o gydymo metu reikia apsvarstyti periodišką elektrokardiogramų ir elektrolitų stebėjimą. Jei įmanoma, reikėtų vengti krizotinibo vartoti kartu su kitais širdies ritmą lėtinančiais vaistais (pvz., Beta adrenoblokatoriais, kalcio kanalų blokatoriais, išskyrus dihidropiridiną, tokiais kaip verapamilis ir diltiazemas, klonidinas, digoksinas), nes padidėja simptominės bradikardijos rizika. Reikia reguliariai stebėti širdies ritmą ir kraujospūdį. Gydymo rekomendacijas pacientams, kuriems pasireiškia simptominė bradikardija, žr. Dozavimas. Klinikinių tyrimų metu ir patekus į rinką buvo pranešta apie sunkų, gyvybei pavojingą ar mirtiną šalutinį poveikį, pvz., Širdies nepakankamumą. Pacientai, turintys ir neturintys širdies sutrikimų, vartojantys krizotinibą, turi būti stebimi dėl širdies nepakankamumo požymių ir simptomų (dusulio, edemos, greito svorio padidėjimo dėl skysčių susilaikymo). Jei pastebimi tokie simptomai, reikia apsvarstyti galimybę laikinai nutraukti gydymą, sumažinti dozę ar nutraukti gydymą. Dėl dažnai pasitaikančių neutropenijos ir leukopenijos atvejų pacientai turi būti stebimi atliekant kraujo tyrimą tepinėliu, kaip kliniškai nurodyta, esant 3 ar 4 laipsnio anomalijoms, karščiavimui ar infekcijai, reikalaujanti dažniau kartoti tyrimus. Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie virškinimo trakto perforacijos atvejus, kurie baigėsi mirtimi. Vaistą reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems yra virškinimo trakto perforacijos rizika (pvz., Anksčiau yra buvęs divertikulitas, virškinimo trakto metastazės, kartu vartojami vaistiniai preparatai, kuriems yra žinoma virškinimo trakto perforacijos rizika). Pacientams, kuriems pasireiškia virškinimo trakto perforacija, krizotinibo vartojimą reikia nutraukti. Gydymo krizotinibu pradžioje ir jo metu pacientams rekomenduojama stebėti inkstų funkciją. Ypač atsargiai reikia gydyti pacientus, kuriems yra rizikos veiksnių arba kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kuriems nereikia peritoninės dializės ar hemodializės, reikia koreguoti krizotinibo dozę. Nuolatinių ar blogėjančių regėjimo sutrikimų atveju reikėtų apsvarstyti oftalmologo konsultaciją. Yra mažai duomenų apie pacientus, kuriems diagnozuota ALK teigiama arba ROS1 teigiama NSCLC, išskyrus adenokarcinomą, įskaitant plokščią ląstelių karcinomą.

Nepageidaujama veikla

Labai dažni: neutropenija, anemija, leukopenija, sumažėjęs apetitas, neuropatija, disgeuzija, neryškus matymas, galvos svaigimas, bradikardija, vėmimas, pykinimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, padidėjęs transaminazių kiekis, bėrimas, nuovargis, patinimas. Dažni: hipofosfatemija, širdies nepakankamumas, pailgėjęs EKG QT, sinkopė, intersticinė pneumonija, ezofagitas, dispepsija, padidėjęs šarminės fosfatazės kiekis kraujyje, inkstų cista, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, sumažėjęs testosterono kiekis kraujyje. Nedažni: virškinimo trakto perforacija, kepenų nepakankamumas, ūminis inkstų nepakankamumas, inkstų nepakankamumas.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Nenaudokite šio vaisto nėštumo metu, nebent reikia gydyti moters klinikinę būklę. Nėštumo metu vaistas gali pakenkti negimusiam vaikui. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai. Nėščios moterys arba moterys, kurios pastoja vartodamos krizotinibą, ir vyrai, kurie nėščia vartodami partnerius, turėtų būti informuoti apie galimą pavojų vaisiui. Nežinoma, ar krizotinibas ir jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną - vartojant šį vaistą reikia vengti žindymo. Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti vengti pastoti vartojant šį vaistą. Gydymo metu ir mažiausiai 90 dienų po gydymo pabaigos reikia naudoti tinkamas kontracepcijos priemones. Vaisingumas. Vaistas gali pakenkti vyrų ir moterų vaisingumui. Prieš gydymą tiek vyrai, tiek moterys turėtų kreiptis į vaisingumo išsaugojimo patarimus.

Sąveika

Krizotinibą vartojant kartu su stipriais CYP3A inhibitoriais, gali padidėti krizotinibo koncentracija plazmoje; kartu vartojami stiprūs CYP3A inhibitoriai (kai kurių proteazių inhibitorių, tokių kaip atazanaviras, indinaviras, nelfinaviras, ritonaviras, sakvinaviras ir kai kurie antimikoziniai azolai, tokie kaip itrakonazolas, ketokonazolas ir vorikonazolas, reikėtų vengti kai kurių makrolidų, pvz., klaritromicino, telandromicino ir troleitromicino). Greipfrutai ir greipfrutų sultys taip pat gali padidinti krizotinibo koncentraciją plazmoje, todėl jų reikėtų vengti. Be to, CYP3A inhibitorių poveikis krizotinibo poveikiui esant pusiausvyrinei būsenai nebuvo nustatytas. Krizotinibą vartojant kartu su stipriais CYP3A induktoriais, gali sumažėti krizotinibo koncentracija plazmoje; Reikia vengti kartu vartoti stiprių CYP3A induktorių, įskaitant, bet neapsiribojant, karbamazepiną, fenobarbitalį, fenitoiną, rifabutiną, rifampiciną ir jonažolę. Be to, CYP3A induktorių poveikis pusiausvyrinei krizotinibo ekspozicijai nebuvo nustatytas. Krizotinibo negalima vartoti kartu su siauro terapinio indekso CYP3A substratais, įskaitant alfentanilą, cisapridą, ciklosporiną, ergotamino darinius, fentanilį, pimozidą, chinidiną, sirolimuzą ir takrolimuzą; Kai reikalingas kombinuotas gydymas, reikia atidžiai stebėti klinikinę būklę. Tyrimai in vitro rodo, kad krizotinibas yra CYP2B6 inhibitorius, todėl krizotinibas gali padidinti CYP2B6 metabolizuojamų kartu vartojamų preparatų (pvz., Bupropiono, efavirenzo) koncentraciją plazmoje. Tyrimai in vitro su žmogaus hepatocitais rodo, kad krizotinibas gali sukelti fermentus, kuriuos reguliuoja pregnano X receptoriai (PXR) ir konstituciniai androstano receptoriai (CAR) . Tačiau in vivo indukcija nebuvo pastebėta, kai krizotinibas buvo vartojamas kartu su CYP3A4 tyrimo substratu midazolamu. Krizotinibą reikia skirti atsargiai kartu su vaistais, kuriuos pirmiausia metabolizuoja šie fermentai. Verta paminėti, kad kartu vartojamų geriamųjų kontraceptikų veiksmingumas gali pasikeisti. Krizotinibo slopinamasis poveikis UGT, ypač UGT1A1, nebuvo nustatytas; Skiriant krizotinibą kartu su UGT substratais, tokiais kaip paracetamolis, morfinas ar irinotekanas, reikia būti atsargiems. Remiantis in vitro tyrimais, manoma, kad krizotinibas slopins žarnyno P-gp, todėl vartojant krizotinibą su preparatais, kurie yra P-gp substratai (pvz., Digoksinu, dabigatranu, kolchicinu, pravastatinu), gali sustiprėti jų terapinis poveikis. sukelti šalutinį poveikį; Kai krizotinibas skiriamas kartu su šiais vaistais, rekomenduojama atidžiai stebėti. Klinikinių tyrimų metu pastebėtas QT intervalo pailgėjimas vartojant krizotinibą; krizotinibo vartojimas kartu su vaistais, ilginančiais QT intervalą, arba vaistais, kurie gali sukelti torsade de pointes (pvz., IA klasės arba III klasės antiaritminiai vaistai (pvz., amiodaronas, sotalolis, dofetilidas). , ibutilidas], metadonas, cisapridas, moksifloksacinas, neuroleptikai ir kt.); gydant kartu su šiais vaistais, reikia stebėti QT intervalą. Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie bradikardiją, todėl buvo pranešta apie bradikardiją, kai krizotinibas vartojamas kartu su širdies veiklą lėtinančiu agentu (pvz., Kalcio kanalų blokatoriais, išskyrus dihidropiridino darinius, tokius kaip verapamilis ir diltiazemas, beta adrenoblokatoriais, klonidinu, guanfacinu, digoksinu, meflokvino inhibitoriais, ) dėl bradikardijos pavojaus reikia būti atsargiems.

Preparate yra medžiagos: krizotinibas