Javloras

1 ml koncentrato yra 25 mg vinflunino (ditartrato pavidalu).

Veiksmas

Vaistas nuo vėžio. Prisirišdamas prie tubulino Vincos alkaloidų rišimosi vietose ar šalia jų, vinfluninas slopina jo polimerizaciją mikrovamzdeliuose, sutrikdo mikrovamzdelių dinamiką, sukelia laipsnišką mitozinio verpstės susidarymo slopinimą ir dėl to sustabdo ląstelių mitozę ir ląstelių mirtį apoptozės būdu. In vivo vinfluninas pasižymi stipriu priešnavikiniu aktyvumu įvairiuose pelių žmogaus vėžio modeliuose - tiek išgyvenimo laiko pailginimo, tiek naviko augimo slopinimo prasme. Vinflunino farmakokinetika yra tiesinė pagal dozes (nuo 30 mg / m2 iki 400 mg / m2), vartojamą vėžiu sergantiems pacientams. Vinflunino koncentracija kraujyje daugiausia koreliuoja su leukopenijos, neutropenijos ir nuovargio sunkumu. Maždaug 67% jo prisijungia prie plazmos baltymų. Galutinis pasiskirstymo tūris yra didelis, apie 35 l / kg, o tai rodo platų pasiskirstymą audiniuose. Polifunkcinės esterazės metabolizuoja jį į 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - aktyvųjį metabolitą ir pagrindinį metabolitą kraujyje, ir CYP3A4 - kitais neaktyviais metabolitais. Paskutinėje fazėje vinflunino T0,5 yra apie 40 valandų. DVFL susidaro lėčiau ir išsiskiria lėčiau (T0,5 apie 120 h). Vinfluninas ir jo metabolitai išsiskiria su išmatomis (2/3) ir šlapimu (1/3).

Dozavimas

Į veną. Gydymą gali pradėti tik gydytojas, turintis patirties vartojant priešvėžinius vaistus, ir apsiriboti citotoksinės chemoterapijos specialistais. Prieš pradedant kiekvieną gydymo ciklą, reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą. Norint pradėti gydymą (pirmą kartą), pradinis ANC turi būti ≥ 1 500 / mm3, trombocitų skaičius ≥ 100 000 / mm3. Rekomenduojama vinflunino dozė yra 320 mg / m2. kas 3 savaites Jei PSO / ECOG būklė (PS) yra 1 arba 0 ir anksčiau buvo apšvitintas dubuo, gydymą reikia pradėti nuo 280 mg / m2 dozės. Jei 1 ciklo metu nėra jokio hematologinio toksiškumo, dėl kurio vėluojama ar mažinama dozė, tolesniems ciklams dozė gali būti padidinta iki 320 mg / m2 kas 3 savaites. Delsimas vėlesniais ciklais dėl toksiškumo. Pacientams, kuriems infuzijos dieną yra 3 ANC arba 3 trombocitai, gydymą reikia atidėti iki pagerėjimo (ANC ≥ 1 000 / mm3 ir trombocitų ≥ 100 000 / mm3) ir prireikus koreguoti dozę; jei per 2 savaites nepagerėja, gydymą reikia nutraukti. Jei numatytos infuzijos dieną pasireiškia vidutinio sunkumo, sunkus ar gyvybei pavojingas toksiškumas tiksliniam organui, gydymą reikia atidėti, kol pacientas atsistatys po vidutinio sunkumo ar jokio toksiškumo požymio, arba tol, kol bus pasiekta pradinė paciento būklė ir prireikus koreguojama dozė; jei per 2 savaites nepagerėja, gydymą reikia nutraukti. Gydymą reikia nutraukti, jei miokardo išemija atsiranda pacientams, kuriems anksčiau buvo miokardo infarktas ar krūtinės angina. Dozės koregavimas atsižvelgiant į toksiškumą. Jei pacientas patiria: 4 laipsnio (ANC 3) neutropenija> 7 dienos arba febrilinė neutropenija (ANC 3 ir karščiavimas ≥ 38,5 ° C) arba 2 laipsnio mukozitas ar vidurių užkietėjimas ≥ 5 dienos arba ≥ 3 laipsniobet kokios trukmės ar bet kokio tipo ≥ 3 laipsnio toksiškumas (išskyrus 3 laipsnio vėmimą ar pykinimą), pirmojo tokio nepageidaujamo reiškinio atveju vinflunino dozę reikia sumažinti iki 280 mg / m2. (pradinei 320 mg / m2 dozei) arba iki 250 mg / m2 (pradinei 280 mg / m2 dozei); 2 atveju vinflunino dozę reikia sumažinti iki 250 mg / m2. (pradinės 320 mg / m2 dozės atveju) arba visam laikui nutraukti gydymą (pradinės 280 mg / m2 dozės atveju); 3 atveju gydymą reikia visam laikui nutraukti (pradinė 320 mg / m2 dozė). Dozės koregavimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Dozės koreguoti nereikia pacientams, kurių protrombino laikas> 70% normos (PW) ir yra bent vienas iš šių kriterijų: [viršutinė normos riba (VNR) 2 vnt. pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh A), arba pacientams, kurių protrombino laikas ≥ 60% PW ir 1,5 x VNR VNR ir (arba) GGT> 5 x VNR, rekomenduojama vartoti kartą per 3 savaites. 200 mg / m2 dozė pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B), arba pacientams, kurių protrombino laikas ≥ 50% PW ir bilirubinas> 3 x VNR, ir aminotransferazėms> VNR ir GGT> VNN, rekomenduojama vartoti kartą per 3 savaites. Vinfluninas nebuvo tirtas pacientams, kuriems buvo sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh C), arba pacientams, kurių protrombino laikas buvo 5 x VNR, arba su izoliuotomis transaminazėmis> 2,5 x VNR (≥ 5 x VNR tik metastazavus). kepenys) arba kurių GGT lygis> 15 x VNR. Dozės koregavimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. CCr (kreatinino klirensas)> 60 ml / min. - dozės koreguoti nereikia. Vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas (40 ml / min. ≤ CCr ≤ 60 ml / min.) - 280 mg / m2 kartą per 3 savaites Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 kūno paviršiaus kas 3 savaites Jei pasireiškia toksiškumas, dozę pakoreguokite tolesniems gydymo ciklams, kaip nurodyta toliau. Dozės koregavimas senyviems pacientams. 2 metų pacientams kas 3 savaites dozės koreguoti nereikia. ≥ 80 metų pacientams - 250 mg / m2 kas 3 savaites. Jei pasireiškia toksiškumas, dozę reikia koreguoti tolesniais gydymo ciklais, kaip nurodyta toliau. Dozės koregavimas atsižvelgiant į toksiškumą pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ar pagyvenusiems žmonėms. 4 laipsnio (ANC 3) neutropenija> 7 dienos arba febrilinė neutropenija (ANC 3 ir karščiavimas ≥ 38,5 ° C) arba 2 laipsnio mukozitas ar vidurių užkietėjimas ≥ 5 dienos arba ≥ 3 laipsnio bet kokios trukmės ar kitokio tipo ≥ 3 laipsnio toksiškumas (išskyrus 3 laipsnio vėmimą ar pykinimą), pirmojo tokio nepageidaujamo reiškinio atveju vinflunino dozę reikia sumažinti iki 250 mg / m2. (pradinei 280 mg / m2 dozei) arba iki 225 mg / m2 (pradinei 250 mg / m2 dozei); 2 atveju gydymą reikia visam laikui nutraukti (neatsižvelgiant į pradinę vinflunino dozę). Dovanojimo būdas. Koncentratas prieš vartojimą turi būti praskiestas (naudojant 0,9% NaCl infuzinį tirpalą arba 5% gliukozės infuzinį tirpalą). Švirkšti tik į veną per 20 minučių trukmės infuziją. Negalima švirkšti į veną boliuso. Intratekalinis vartojimas gali būti mirtinas. Vaistas gali būti vartojamas per periferinį veninį kateterį ir iš centrinės prieigos. Infuzuojamas į periferinę veną, vinfluninas gali sukelti venų dirginimą; smulkių ar kietų venų, limfedemos ar neseniai tos pačios venos punkcijos atveju gali būti naudingiau skirti vaistą naudojant centrinį veninį kateterį. Kad išvengtumėte ekstravazacijos, prieš pradėdami infuziją įsitikinkite, kad adata teisingai įdėta į veną. Norėdami praplauti veną, visada atskiesdami vaistą, suleiskite bent tą patį kiekį 0,9% NaCl infuzinio tirpalo arba 5% gliukozės infuzinio tirpalo.

Indikacijos

Monoterapija suaugusiems pacientams, sergantiems pažengusia ar metastazavusia pereinamąja šlapimo takų ląstelių karcinoma, gydyti po to, kai ankstesnė platinos terapija nebuvo sėkminga; vinflunino veiksmingumas ir saugumas pacientams, kurių būklė (PS) ≥2, nenustatytas.

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas vinfluninui, kitiems vinkos alkaloidams ar bet kuriai pagalbinei medžiagai. Naujausia (per pastarąsias 2 savaites) arba dabartinė sunki infekcija. Pradinis absoliutus neutrofilų skaičius (ANC) 3 pirmą kartą, pradinis ANC 3 paskui. Trombocitų skaičius 3. Žindymas.

Atsargumo priemonės

Nėra jokių indikacijų, kaip vartoti vinfluniną vaikams. Prieš kiekvieną vinflunino infuziją reikia atlikti išsamų ANC, trombocitų ir hemoglobino kiekio kraujyje tyrimą. Rekomenduojama dozė turėtų būti sumažinta pacientams, kuriems yra toksinis poveikis hematologijai. Pacientus, kuriems yra aritmijos (įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, QT pailgėjimą, hipokalemiją), ir pacientus, kuriems yra buvę širdies ligų (ypač pacientams, kuriems anksčiau buvo miokardo infarktas, išemija ar angina). Pacientus, vartojančius vaistą, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda neigiamo poveikio širdžiai. Miokardo išemijos atveju vinflunino vartojimą reikia nutraukti. Dėl sunkios hiponatremijos rizikos gydant vinfluninu rekomenduojama reguliariai tikrinti natrio kiekį kraujyje. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, ≥ 75 metų pacientams dozę reikia sumažinti. Pacientams, kuriems yra užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromo (PRES) simptomų (pvz., Galvos skausmas, sumišimas, traukuliai, regos sutrikimai, hipertenzija, pykinimas, vėmimas), gydymą vinfluninu reikia nutraukti. Pacientams, kuriems pasireiškia PRES simptomai, reikia stebėti kraujospūdį. Norint patvirtinti diagnozę, rekomenduojama atlikti smegenų vaizdavimą. Klinikiniai ir radiologiniai požymiai paprastai nutraukiami greitai, be pasekmių. Atsižvelgiant į tai, kad vinfluninas gali sukelti vidurių užkietėjimą, pacientams turėtų būti rekomenduojama laikytis tinkamos dietos, įskaitant burnos drėkinimą, skaidulų vartojimą ir vidurių laisvinamųjų vaistų vartojimą 1–5 ar 7 gydymo ciklo dienomis. Pacientams, kuriems yra padidėjusi vidurių užkietėjimo rizika (pvz., Kartu vartojami opioidiniai analgetikai, pilvaplėvės vėžys, pilvo pasipriešinimas, ankstesnė didelė pilvo operacija), 1–7 dienomis vieną kartą per parą ryte prieš pusryčius reikia vartoti osmosinį vidurius laisvinantį vaistą. . Jei yra toksinis poveikis virškinimo traktui ar mukozitas, reikia koreguoti vinflunino dozę.

Nepageidaujama veikla

Labai dažni: neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija, hiponatremija, sumažėjęs apetitas, periferinė sensorinė neuropatija, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, vėmimas, pykinimas, stomatitas, viduriavimas, alopecija, mialgija, astenija, nuovargis, reakcijos injekcijos vietoje. , karščiavimas, svorio kritimas. Dažni: infekcija su neutropenija, infekcija (virusinė, bakterinė, grybelinė), febrilinė neutropenija, padidėjęs jautrumas, dehidracija, nemiga, sinkopė, galvos skausmas, galvos svaigimas, neuralgija, disgeuzija, neuropatija, ausų skausmas, tachikardija, hipertenzija, venų trombozė, uždegimas. venos, hipotenzija, dusulys, kosulys, žarnų nepraeinamumas, disfagija, burnos burnos dalies pokyčiai, nevirškinimas, bėrimas, dilgėlinė, niežėjimas, per didelis prakaitavimas, raumenų silpnumas, sąnarių, nugaros, žandikaulio, galūnių, kaulų skausmas, skeleto, krūtinės skausmas, šaltkrėtis, skausmas, patinimas. Nedažni: Neutropeninis sepsis, naviko skausmas (pastebėtas patekus į rinką), netinkamos antidiurezinio hormono sekrecijos sindromas (SIADH) (pranešta po rinkodaros), periferinė motorinė neuropatija, regėjimo sutrikimai, vertigo, spengimas ausyse, miokardo išemija, miokardo infarktas, ūminis respiracinio distreso sindromas (ARDS), gerklės ir gerklų skausmas, skausmingas rijimas, skrandžio sutrikimas, ezofagitas, dantenų pokyčiai, sausa oda, eritema, inkstų nepakankamumas, ekstravazacija, padidėjęs transaminazių kiekis, padidėjęs kūno svoris. Reti: užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (pastebėtas patekus į rinką).

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad vinfluninas yra teratogeninis ir embriotoksinis; yra potenciali rizika susirgti embriono ir vaisiaus defektais žmonėms. Vinflunino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Vaisingo amžiaus vyrai ir moterys gydymo metu ir 3 mėnesius po paskutinio vinflunino vartojimo turėtų naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Jei gydymo metu pastojama, pacientą reikia informuoti apie riziką negimusiam vaikui ir atidžiai stebėti. Reikėtų apsvarstyti genetinę konsultaciją. Genetinės konsultacijos taip pat rekomenduojamos pacientams, norintiems turėti vaikų po gydymo. Gydant vinfluninu, žindyti negalima. Dėl negrįžtamo nevaisingumo, susijusio su gydymu vinfluninu, galimybės, prieš pradedant gydymą, spermos mėginį patartina laikyti.

Komentarai

Jei pasireiškia šalutinis poveikis, turintis įtakos gebėjimui susikaupti ir reaguoti (pvz., Nuovargis, galvos svaigimas, alpimas), nerekomenduojama vairuoti ar valdyti mechanizmų. Vaistą reikia laikyti 2–8 laipsnių C temperatūroje.

Sąveika

Vinfluninas neturi CYP1A2, CYP2B6 ir CYP3A4 induktorių savybių, taip pat nėra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A4 inhibitorius. Farmakokinetinės sąveikos su cisplatina, karboplatina, kapecitabinu, gemcitabinu ir doksorubicinu nepastebėta (nors derinys su doksorubicinu susijęs su ypač didele hematologinio toksiškumo rizika). Vinfluninas yra Pgp substratas, kaip ir kiti vinkos alkaloidai, tačiau jo afinitetas yra mažesnis - kliniškai reikšmingos sąveikos rizika šiame mechanizme turėtų būti maža. Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (pvz., Ritonaviras, ketokonazolas, itrakonazolas ir greipfrutų sultys) ir stiprūs induktoriai (pvz., Rifampicinas ir jonažolė - Hypericum perforatum) gali padidinti arba sumažinti atitinkamai vinflunino ir DVFL kiekį kraujyje - derėtų vengti vinflunino ir šių vaistų derinio. . Paklitakselis ir docetakselis (CYP3 substratai) gali šiek tiek sulėtinti vinflunino metabolizmą. Dėl padidėjusios aritmijos rizikos nerekomenduojama vartoti vinflunino ir kitų QT / QTc intervalą pailginančių vaistų. Vartojant vinfluniną kartu su pegiliuotu / liposominiu doksorubicinu, akivaizdžiai padidėjo doksorubicino koncentracija ir 2–3 kartus akivaizdžiai sumažėjo doksorubicino AUC, o ne doksorubicinolio metabolito koncentracija (tokie pokyčiai gali būti susiję su vinflunino adsorbcija liposomose ir pokyčiu liposomose). kraujo komponentai) - šio tipo derinius vartokite atsargiai. Opioidinius analgetikus vartojant kartu su vinfluninu, gali padidėti vidurių užkietėjimo rizika.

Preparate yra medžiagos: Vinfluninas