2015 m. Rugsėjo 3 d., Ketvirtadienis. Reumatoidinio artrito gydymui į mūsų šalį pateko naujas intraveninis gydymas, turintis ypatingą bruožą dėl savo molekulinės struktūros. Tai paaiškino JAV tyrėjas dr. Guillermo Valenzuela. biologinio gydymo, skiriasi nuo tos pačios klasės.
Kokia jūsų, kaip „Golimumab“ (Simponi), tyrinėtojų, sergančių reumatoidiniu artritu, patirtis?
Dalyvavau keliuose klinikiniuose tyrimuose tiek su poodine, tiek su intravenine versija, o dabar taip pat ruošiuosi atlikti papildomą informacijos analizę atliekant magnetinio rezonanso tomografiją. Yra trys lygiagretūs tyrimai, kurių metu struktūrinių pažeidimų progresavimo apsaugos veiksmingumas buvo matuojamas ne tik rentgenografijos metodais, bet ir magnetiniu rezonansu. Tai yra subanalizavimas, naudojant modernesnes ir jautresnes technologijas, magnetinio rezonanso informaciją.
Ar šis vaistas yra skirtas tik reumatoidiniam artritui gydyti, ar jis gali būti naudojamas kitais būdais?
Nors vaistas yra anti-TNF, jis gali būti naudojamas poodiniame variante, pavyzdžiui, ankilozuojančioje artrito psoriazėje, tačiau reumatoidiniam artritui, kuris yra labiausiai paplitęs tarp artritinių uždegiminių formų, daugiausia dėmesio skirsime intraveniniam Simponi.
Kas skiria Golimumabą (Simponi IV) nuo kitų vaistų iš tos pačios anti-TNF šeimos?
Jis pagrįstas trimis pagrindiniais elementais: Jo kilmė yra molekulinė konstrukcija. Tai antikūnas, turintis labai specifines savybes, visiškai humanizuotas ir naudojant hibridizacijos technologiją, dėl kurios molekulė yra labai stabili ir pasižymi dideliu giminingumu. Tai turi ilgalaikes farmakologines savybes ir mažą vartojimo dažnumą. Nors tai leidžiama į veną, tai sujungia didelio sudėtingumo molekulės savybes ir į veną leidžiamo produkto paprastumą, tačiau palengvina infuzijos procesą, kuris kartais sukelia tokio tipo baimę ir nerimą pacientams, kaip gydytojai, kurie jį skiria, tačiau šio vaisto infuzijos procesas atliekamas paprasčiausiais, kuriuos šiandien žinome kaip biologinę TNF terapiją.
Koks infuzijos dažnis, ar periodiškumas mažėja?
Instrukcija, naudojama laboratorijos lapo viduje, yra infuzija bazinę dieną po keturių savaičių, po to kas aštuonias savaites. Priežiūra atliekama kas aštuonias savaites. Vartojant kitus vaistus, indukcijos laikotarpis yra, pavyzdžiui, infliksimabas yra bazinė dozė dvi, šešias ir kas aštuonias savaites. Arba iki keturių savaičių, atsižvelgiant į paciento poreikį. Tai suteikia paciento sėdėjimo per metus skaičiaus pranašumą. Kitus reikia infuzuoti kas mėnesį.
Golimumabas (Simponi) nuo kada jis pasirodė pasaulinėje rinkoje?
2009 m. Poodinės ir intraveninės formos prieš dvejus metus.
Kokie buvo rezultatai pasiekus įvairesnę auditoriją?
Rezultatai atrodo geri siekiant tyrimo tikslų, mes naudojame parametro tašką ACR20, o rezultatai rodo, kad pirminis stebimas taškas keturioliktą savaitę pasirodė statistiškai didesnis nei placebo. Antrąją savaitę 33% pacientų jau įrodė klinikinį ACR20 atsaką, kuris pasisako už du dalykus: to 33% pacientų veiksmingumą ir indukcijos greitį.
Ar reumatoidiniu artritu galima įvertinti paskutinės kartos ar kitokią terapiją?
Taip, nors TNF panaudojimas jau yra galbūt pirmasis iš biologinių medžiagų, tačiau galime atvirai pasakyti, kad tai yra skirtingos molekulės. Tai yra vienintelis visiškai žmogaus monokloninis antikūnas ir vienintelis visiškai žmogaus endoveninis antikūnas. Nors yra dar viena, turiu galvoje šio antikūno gamybos metodiką, kuri yra kitokia.
Ar jūsų pasirodymas taip pat kinta įvairiose gyventojų grupėse?
Daugelio klinikinių tyrimų metu segregacija pagal rasę nėra daroma, jei aprašoma dalyvių etninė sudėtis, tačiau nėra subanalizės apie rases. Svarbu paminėti, kad tai nėra nustatoma pagal rasę, bet pagal tai, kaip dažnai pasireiškia ligos, kad tam tikrose populiacijose reumatoidinis artritas yra labai paplitęs. Pvz., Vietinių JAV gyventojų. Jis yra labai aukštas. Daugelis pacientų labai gerai reaguoja į šią terapiją.
Ar Golimumabas (Simponi) turi patvirtinimą dėl kitų autoimuninių ligų?
Poodinėje versijoje Simponi patvirtino Soriasis. Labai lengva būtų ekstrapoliuoti poodinio vaisto naudą į veną. Atliekami tyrimai, sujungiami duomenys, atliekama statistinė analizė ir drįstu teigti, kad tikrai per trumpą laiką bus nuoroda, jei įmonė taip pat ieškos psoriazinio artrito.
Kuriuose ligos etapuose šis vaistas vartojamas ir ar jis taip pat vartojamas kombinuotai terapijai?
Jansseno įsteigtoje „Golimumab“ programoje „Go“ buvo ieškoma būtent tų klausimų, kuriuos jis man užduoda. Suraskite pacientą, kuris niekada nebuvo paveiktas biologiniu preparatu, kuris nebuvo reagavęs į metotreksatą, ir pacientą, kuriam jau buvo sutrikęs gydymas kitu biologiniu agentu. Šiose trijose skirtingose situacijose galima naudoti Simponi.
Paprastai traumatologo darbas yra ieškoti ekonomiškiausio ir veiksmingiausio metodo pacientui gydyti. Iš pradžių norima naudoti reumatoidinių ligų modifikatorių, pavyzdžiui, metotreksatas yra esmė, kur palaikomi visi tyrimai, tačiau daug kartų vartojant vaistą reikia apeiti šį metotreksato reikalavimą, ir, mano nuomone, tai atsitinka, kai yra atvejai, kurie jau pateikiami labai agresyviai, esant labai dideliam aktyvumui, ir aš ketinu išplėsti dar vieną aspektą, kaip nustatome aktyvumo lygį ne tik remdamiesi simboliais ir simptomais, bet ir struktūrine žala, kuri jau parodė, kad ne Tai būtinai turi būti rentgenografiškai matoma, tačiau jei naudojant šiek tiek jautresnius metodus, tokius kaip magnetinio rezonanso tomografija ir ultragarsas, šias būkles galime diagnozuoti daug anksčiau, kol jie nesukelia negrįžtamų vėliau matomų pažeidimų.
Pasikeitė požiūris ar puolimas į šias sąlygas ankstyviausiais etapais, siekiant bandyti užkirsti kelią visų rūšių gretutinėms ligoms, atsirandančioms sąnarių ir išorinių sąnarių lygyje, nes ji taip pat yra sisteminė.
Ar ateityje liga gali būti grįžtama?
Negrįžtamumo sąvoka yra labai svarbi, mes turime būti labai subtilūs, apibrėždami semantinį apibrėžimą, kas yra negrįžtamumas ir gydymas.
Aš esu vienas iš optimistų, manančių, kad negrįžtamumas gali įvykti tol, kol turime metodų, kaip tai pasiekti. Šios rūšies narkotikų vartojimas yra vienas iš pirmųjų žingsnių, kuris ateityje pasieks negrįžtamumą, tai gali būti ne TNF, bet kiti vaistai, kurie leidžia mums atstatyti jau padarytą žalą. Svarbiau yra išvengti žalos, o ne ją taisyti kainuoja daug daugiau nei užkirsti kelią lūžimams.
Kur yra reumatoidinio artrito tyrimai ... Biologiniuose produktuose ar yra kitų skirtingų būdų, kurie yra tiriami ir atrandami?
Jų yra daug. Nežinau, ar turėsime pakankamai laiko aptarti juos visus dabar, ar jie yra dabartinio klinikinio taikymo lygio 2 ir 3 gydymo etapuose, taip pat pagrindiniame lygmenyje. Apibendrinant tai, kas yra biologiniai agentai, kaip mes žinome, kaip TNF šeima, interleukino 6 inhibitoriai, specifiniai ląstelių inhibitoriai, tokie kaip rituksimabas, turime anti-T ląstelių, tokių kaip Abataceptas, būtent tai Mes dažniausiai vartojame, tačiau yra ir kitų vaistų, kurie pradeda žaisti.
Kiti interleukinai, tokie kaip IL17 ir daugelis kitų biologiniame sektoriuje. Keičiant veikimo mechanizmą, tai yra, ne blokuojant specifinį interleukiną, yra vaistų, veikiančių fermentų būdu, ypač JAK, kurie yra sintetinės ir mažesnės molekulinės masės molekulės, kurių funkcija yra slopinti fermentinį procesą, kuris Būtent tai skatina priešuždegiminių agentų transkripcijos procesą ir šios šeimos fermentų šeima yra keletas, yra JAKS, tirozino kinazės, jie turi kelis izotipus.
Yra ir kitų mechanizmų, tokių kaip fosfodiesterazės išsiskyrimas. Tai yra mechanizmas, kurį šiuo metu FDA patvirtina psoriazės ir psoriazinio artrito klinikiniu patvirtinimu, ir EMA. Apremilast yra šio vaisto bendrasis pavadinimas, kuris yra naujas požiūris į uždegimas Šis vaistas blokuoja ciklinio ir ne ciklinio AMP virsmo lygį ląstelėje.
Be to, aš atlieku klinikinius tyrimus šioje srityje, tai yra melanokortinai, kurie yra hipofizės kilmės peptidai, kurie yra pagumburio-hipofizės ir adrenokortikotrofinės ašies dalis, iš esmės šiais laikais yra komerciškai randamas vaistas, kuris jau prieš daugelį metų Mes žinome, kad daugiausia yra hormonas, kuris yra AKTH, vaistas, kuris 50-aisiais turėjo daug pakilimo.
Šios rūšies vaistai, kuriuos mes šiandien matėme, kurie ne tik turi priešuždegiminį poveikį, nurodydami endogeninių kortikosteroidų gamybą, bet ir turi imunomoduliacinį poveikį, aktyvindami specifinius receptorius. Terapinis arsenalas yra labai didelis ir tai dažniausiai yra ekrano kopija, kurią mums bus prieinami per ateinančius 5 ar 10 metų.
Pasirinkus visą gydymo arsenalą, gydymo būdas tampa individualizuotas ...
Tiksliai Tai svarbu, nes, pavyzdžiui, atliekant klinikinius tyrimus, kur esu nepriklausomas tyrėjas, tai jau pridedamo protokolo priedas, yra įvairių aspektų, kaip išsiaiškinti, kurie pacientai geriau reaguoja, ir būtent dėl to tas atsakymas pasireiškia . Daugelis tyrimų, kuriuos darome remdami farmakologinius namus, dauguma jau turi farmakogenetinę grupę. Remdamiesi duomenimis, kuriuos kiekvienas pacientas teikia reaguodamas į gydymą, mes pradedame žiūrėti, kokie genetiniai ar epigenetiniai parametrai turi šiuos pacientus.
Ar ieškoma konkrečių gydymo būdų biologinių žymeklių?
Tiksliai, arba biomarkeriai, arba koks nors genas, arba ta pati epigenetika, kuri yra ta pati genetika. Šiandien vyksta labai didelė integracija,
Klinikinės patologijos poskyris. Net pats esu ne tik reumatologas ar imunologas, bet ir atlieku labai svarbų vaidmenį diagnostiniame vaizde, nes dirbu tirdamas uždegimines ligas, kaip magnetinis rezonansas leidžia mums anksti diagnozuoti ir kokios yra modifikacijos. kad mes matome tokio tipo vaizdus, kad būtų tikslesnė ir sudėtingesnė diagnozė.
Mes dirbame famacologais, genetikais, slaugytojais, radiologais, kompiuterių mokslininkais, kurie turi algoritmus medicininių vaizdų antrinei analizei. Labai smagu bendrauti su visais šiais žmonėmis. Taip pat pramonės atstovai, kurie pateikia kitokią viziją. Taip pat politikai, nes mes daug kalbame apie išlaidas ir prieigą.
Šaltinis:
Žymės:
Vaistai Kitoks Cut-Ir-Vaikas
Kokia jūsų, kaip „Golimumab“ (Simponi), tyrinėtojų, sergančių reumatoidiniu artritu, patirtis?
Dalyvavau keliuose klinikiniuose tyrimuose tiek su poodine, tiek su intravenine versija, o dabar taip pat ruošiuosi atlikti papildomą informacijos analizę atliekant magnetinio rezonanso tomografiją. Yra trys lygiagretūs tyrimai, kurių metu struktūrinių pažeidimų progresavimo apsaugos veiksmingumas buvo matuojamas ne tik rentgenografijos metodais, bet ir magnetiniu rezonansu. Tai yra subanalizavimas, naudojant modernesnes ir jautresnes technologijas, magnetinio rezonanso informaciją.
Ar šis vaistas yra skirtas tik reumatoidiniam artritui gydyti, ar jis gali būti naudojamas kitais būdais?
Nors vaistas yra anti-TNF, jis gali būti naudojamas poodiniame variante, pavyzdžiui, ankilozuojančioje artrito psoriazėje, tačiau reumatoidiniam artritui, kuris yra labiausiai paplitęs tarp artritinių uždegiminių formų, daugiausia dėmesio skirsime intraveniniam Simponi.
Kas skiria Golimumabą (Simponi IV) nuo kitų vaistų iš tos pačios anti-TNF šeimos?
Jis pagrįstas trimis pagrindiniais elementais: Jo kilmė yra molekulinė konstrukcija. Tai antikūnas, turintis labai specifines savybes, visiškai humanizuotas ir naudojant hibridizacijos technologiją, dėl kurios molekulė yra labai stabili ir pasižymi dideliu giminingumu. Tai turi ilgalaikes farmakologines savybes ir mažą vartojimo dažnumą. Nors tai leidžiama į veną, tai sujungia didelio sudėtingumo molekulės savybes ir į veną leidžiamo produkto paprastumą, tačiau palengvina infuzijos procesą, kuris kartais sukelia tokio tipo baimę ir nerimą pacientams, kaip gydytojai, kurie jį skiria, tačiau šio vaisto infuzijos procesas atliekamas paprasčiausiais, kuriuos šiandien žinome kaip biologinę TNF terapiją.
Koks infuzijos dažnis, ar periodiškumas mažėja?
Instrukcija, naudojama laboratorijos lapo viduje, yra infuzija bazinę dieną po keturių savaičių, po to kas aštuonias savaites. Priežiūra atliekama kas aštuonias savaites. Vartojant kitus vaistus, indukcijos laikotarpis yra, pavyzdžiui, infliksimabas yra bazinė dozė dvi, šešias ir kas aštuonias savaites. Arba iki keturių savaičių, atsižvelgiant į paciento poreikį. Tai suteikia paciento sėdėjimo per metus skaičiaus pranašumą. Kitus reikia infuzuoti kas mėnesį.
Golimumabas (Simponi) nuo kada jis pasirodė pasaulinėje rinkoje?
2009 m. Poodinės ir intraveninės formos prieš dvejus metus.
Kokie buvo rezultatai pasiekus įvairesnę auditoriją?
Rezultatai atrodo geri siekiant tyrimo tikslų, mes naudojame parametro tašką ACR20, o rezultatai rodo, kad pirminis stebimas taškas keturioliktą savaitę pasirodė statistiškai didesnis nei placebo. Antrąją savaitę 33% pacientų jau įrodė klinikinį ACR20 atsaką, kuris pasisako už du dalykus: to 33% pacientų veiksmingumą ir indukcijos greitį.
Ar reumatoidiniu artritu galima įvertinti paskutinės kartos ar kitokią terapiją?
Taip, nors TNF panaudojimas jau yra galbūt pirmasis iš biologinių medžiagų, tačiau galime atvirai pasakyti, kad tai yra skirtingos molekulės. Tai yra vienintelis visiškai žmogaus monokloninis antikūnas ir vienintelis visiškai žmogaus endoveninis antikūnas. Nors yra dar viena, turiu galvoje šio antikūno gamybos metodiką, kuri yra kitokia.
Ar jūsų pasirodymas taip pat kinta įvairiose gyventojų grupėse?
Daugelio klinikinių tyrimų metu segregacija pagal rasę nėra daroma, jei aprašoma dalyvių etninė sudėtis, tačiau nėra subanalizės apie rases. Svarbu paminėti, kad tai nėra nustatoma pagal rasę, bet pagal tai, kaip dažnai pasireiškia ligos, kad tam tikrose populiacijose reumatoidinis artritas yra labai paplitęs. Pvz., Vietinių JAV gyventojų. Jis yra labai aukštas. Daugelis pacientų labai gerai reaguoja į šią terapiją.
Ar Golimumabas (Simponi) turi patvirtinimą dėl kitų autoimuninių ligų?
Poodinėje versijoje Simponi patvirtino Soriasis. Labai lengva būtų ekstrapoliuoti poodinio vaisto naudą į veną. Atliekami tyrimai, sujungiami duomenys, atliekama statistinė analizė ir drįstu teigti, kad tikrai per trumpą laiką bus nuoroda, jei įmonė taip pat ieškos psoriazinio artrito.
Kuriuose ligos etapuose šis vaistas vartojamas ir ar jis taip pat vartojamas kombinuotai terapijai?
Jansseno įsteigtoje „Golimumab“ programoje „Go“ buvo ieškoma būtent tų klausimų, kuriuos jis man užduoda. Suraskite pacientą, kuris niekada nebuvo paveiktas biologiniu preparatu, kuris nebuvo reagavęs į metotreksatą, ir pacientą, kuriam jau buvo sutrikęs gydymas kitu biologiniu agentu. Šiose trijose skirtingose situacijose galima naudoti Simponi.
Paprastai traumatologo darbas yra ieškoti ekonomiškiausio ir veiksmingiausio metodo pacientui gydyti. Iš pradžių norima naudoti reumatoidinių ligų modifikatorių, pavyzdžiui, metotreksatas yra esmė, kur palaikomi visi tyrimai, tačiau daug kartų vartojant vaistą reikia apeiti šį metotreksato reikalavimą, ir, mano nuomone, tai atsitinka, kai yra atvejai, kurie jau pateikiami labai agresyviai, esant labai dideliam aktyvumui, ir aš ketinu išplėsti dar vieną aspektą, kaip nustatome aktyvumo lygį ne tik remdamiesi simboliais ir simptomais, bet ir struktūrine žala, kuri jau parodė, kad ne Tai būtinai turi būti rentgenografiškai matoma, tačiau jei naudojant šiek tiek jautresnius metodus, tokius kaip magnetinio rezonanso tomografija ir ultragarsas, šias būkles galime diagnozuoti daug anksčiau, kol jie nesukelia negrįžtamų vėliau matomų pažeidimų.
Pasikeitė požiūris ar puolimas į šias sąlygas ankstyviausiais etapais, siekiant bandyti užkirsti kelią visų rūšių gretutinėms ligoms, atsirandančioms sąnarių ir išorinių sąnarių lygyje, nes ji taip pat yra sisteminė.
Ar ateityje liga gali būti grįžtama?
Negrįžtamumo sąvoka yra labai svarbi, mes turime būti labai subtilūs, apibrėždami semantinį apibrėžimą, kas yra negrįžtamumas ir gydymas.
Aš esu vienas iš optimistų, manančių, kad negrįžtamumas gali įvykti tol, kol turime metodų, kaip tai pasiekti. Šios rūšies narkotikų vartojimas yra vienas iš pirmųjų žingsnių, kuris ateityje pasieks negrįžtamumą, tai gali būti ne TNF, bet kiti vaistai, kurie leidžia mums atstatyti jau padarytą žalą. Svarbiau yra išvengti žalos, o ne ją taisyti kainuoja daug daugiau nei užkirsti kelią lūžimams.
Kur yra reumatoidinio artrito tyrimai ... Biologiniuose produktuose ar yra kitų skirtingų būdų, kurie yra tiriami ir atrandami?
Jų yra daug. Nežinau, ar turėsime pakankamai laiko aptarti juos visus dabar, ar jie yra dabartinio klinikinio taikymo lygio 2 ir 3 gydymo etapuose, taip pat pagrindiniame lygmenyje. Apibendrinant tai, kas yra biologiniai agentai, kaip mes žinome, kaip TNF šeima, interleukino 6 inhibitoriai, specifiniai ląstelių inhibitoriai, tokie kaip rituksimabas, turime anti-T ląstelių, tokių kaip Abataceptas, būtent tai Mes dažniausiai vartojame, tačiau yra ir kitų vaistų, kurie pradeda žaisti.
Kiti interleukinai, tokie kaip IL17 ir daugelis kitų biologiniame sektoriuje. Keičiant veikimo mechanizmą, tai yra, ne blokuojant specifinį interleukiną, yra vaistų, veikiančių fermentų būdu, ypač JAK, kurie yra sintetinės ir mažesnės molekulinės masės molekulės, kurių funkcija yra slopinti fermentinį procesą, kuris Būtent tai skatina priešuždegiminių agentų transkripcijos procesą ir šios šeimos fermentų šeima yra keletas, yra JAKS, tirozino kinazės, jie turi kelis izotipus.
Yra ir kitų mechanizmų, tokių kaip fosfodiesterazės išsiskyrimas. Tai yra mechanizmas, kurį šiuo metu FDA patvirtina psoriazės ir psoriazinio artrito klinikiniu patvirtinimu, ir EMA. Apremilast yra šio vaisto bendrasis pavadinimas, kuris yra naujas požiūris į uždegimas Šis vaistas blokuoja ciklinio ir ne ciklinio AMP virsmo lygį ląstelėje.
Be to, aš atlieku klinikinius tyrimus šioje srityje, tai yra melanokortinai, kurie yra hipofizės kilmės peptidai, kurie yra pagumburio-hipofizės ir adrenokortikotrofinės ašies dalis, iš esmės šiais laikais yra komerciškai randamas vaistas, kuris jau prieš daugelį metų Mes žinome, kad daugiausia yra hormonas, kuris yra AKTH, vaistas, kuris 50-aisiais turėjo daug pakilimo.
Šios rūšies vaistai, kuriuos mes šiandien matėme, kurie ne tik turi priešuždegiminį poveikį, nurodydami endogeninių kortikosteroidų gamybą, bet ir turi imunomoduliacinį poveikį, aktyvindami specifinius receptorius. Terapinis arsenalas yra labai didelis ir tai dažniausiai yra ekrano kopija, kurią mums bus prieinami per ateinančius 5 ar 10 metų.
Pasirinkus visą gydymo arsenalą, gydymo būdas tampa individualizuotas ...
Tiksliai Tai svarbu, nes, pavyzdžiui, atliekant klinikinius tyrimus, kur esu nepriklausomas tyrėjas, tai jau pridedamo protokolo priedas, yra įvairių aspektų, kaip išsiaiškinti, kurie pacientai geriau reaguoja, ir būtent dėl to tas atsakymas pasireiškia . Daugelis tyrimų, kuriuos darome remdami farmakologinius namus, dauguma jau turi farmakogenetinę grupę. Remdamiesi duomenimis, kuriuos kiekvienas pacientas teikia reaguodamas į gydymą, mes pradedame žiūrėti, kokie genetiniai ar epigenetiniai parametrai turi šiuos pacientus.
Ar ieškoma konkrečių gydymo būdų biologinių žymeklių?
Tiksliai, arba biomarkeriai, arba koks nors genas, arba ta pati epigenetika, kuri yra ta pati genetika. Šiandien vyksta labai didelė integracija,
Klinikinės patologijos poskyris. Net pats esu ne tik reumatologas ar imunologas, bet ir atlieku labai svarbų vaidmenį diagnostiniame vaizde, nes dirbu tirdamas uždegimines ligas, kaip magnetinis rezonansas leidžia mums anksti diagnozuoti ir kokios yra modifikacijos. kad mes matome tokio tipo vaizdus, kad būtų tikslesnė ir sudėtingesnė diagnozė.
Mes dirbame famacologais, genetikais, slaugytojais, radiologais, kompiuterių mokslininkais, kurie turi algoritmus medicininių vaizdų antrinei analizei. Labai smagu bendrauti su visais šiais žmonėmis. Taip pat pramonės atstovai, kurie pateikia kitokią viziją. Taip pat politikai, nes mes daug kalbame apie išlaidas ir prieigą.
Šaltinis:
.jpg)
